[发明专利]苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物及制备与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物及其制备方法与应用。本发明苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物具有降低血糖的作用。

技术背景

西他列汀（Sitagliptin）是FDA批准上市的第一个二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，具有明显降低血糖的作用，适用于不能耐受其它降糖药物的2型糖尿病患者。

西他列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，结构式如下：

目前，关于西他列汀及其中间体的合成路线存在着成本高昂的缺点。

例如，在文献WO2004085378A1、WO2005020920A2 和WO2005097733A1中，最后一步需要用到手性催化试剂：1,5-环戊二烯氯化铑二聚体和铱与二茂铁二膦（现在称为Josiphos）配体络合物，这两个试剂都是及其昂贵的金属催化剂；在文献WO2004085661A2中，改为利用手性助剂（（S）-苯基甘氨酰胺）引入氨基后，在氧化钵的催化下氢化，最后再脱去苯基甘氨酸得到最终产物，较上述合成路线成本稍有降低；而在文献WO2004087650A2中，虽然摒弃了手性催化剂，但同时不得不需要用到低温（-20℃）反应，最后一步又需要高压氢化，生产条件较为苛刻。

发明内容

本发明目的在于提供一种苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物，具有以下结构通式（I）：

其中：

R是CH₃(L构型、D构型或外消旋)，C₂H₅(L构型、D构型或外消旋)，C₆H₅(L构型、D构型或外消旋)或H中的一个；

R’ 是CH₃，C₂H₅，C₆H₅或H中的一个；

R’’是CH₃O，C₂H₅O，CH₃，C₂H₅，Cl或F中的一个；

X是CF₃, CH₃或C₂H₅中的一个；

n是0,1或2中的一个。

当n=0时，所述的一种苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物具有如下结构通式（II）：

。

当n=1时，所述的一种苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物具有如下结构通式（III）：。

当n=2时，所述的一种苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物具有如下结构通式(IV)：

。

本发明的另一个目的是提供一种苄硫基乙酰胺基乙酰吡嗪三唑衍生物的制备方法：通过以下步骤实现：

将巯基乙酰胺基乙酸衍生物(a)溶于有机溶剂中，加入碱性化合物，室温滴加氯苄衍生物，缩合反应得到化合物（b，将化合物（b）溶于有机溶剂中，加入碱性化合物，室温下再加入1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）、1-羟基-苯并-三氮唑（HOBT）和2-哌嗪酮，缩合反应得到化合物（c），化合物（c）溶于有机溶剂中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸反应得到甲氧基亚胺化合物（d），再与肼反应生成化合物（e），再与三氟乙酸酐、乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酰氯、乙酰氯或丙酰氯环合反应得到化合物（II），化合物（II）在甲醇、乙醇或乙酸中，与双氧水通过氧化反应分别得到化合物（III）和化合物（IV）。

反应式为：

其中R, R’, R’’ ,X如上所述。

所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺, N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或氯仿中的一种。

所述的碱性化合物为三乙胺、三丙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。

所述的氯苄衍生物为对甲氧基氯苄、对乙氧基氯苄、对氯苄基氯、对氟苄基氯、对甲基苄基氯、对乙基苄基氯、对三氟甲基苄基氯或对硝基苄基氯中的一种。

所述的化合物（b）与EDC、HOBT和2-哌嗪酮的摩尔比为1:1.5-2.0:0.5-0.7:1，优选为1:1.5:0.5:1。