[发明专利]新型N-氨基酸取代薁磺酰胺药物的制备与抗胃溃疡作用

权利要求书

1.新型N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺，其特征在于结构式如下：

所述结构式中，R₂为氢或甲氧甲酰基，R₃为氢或2-甲基丙基或苄基或吲哚-3-甲基或甲基或甲氧甲酰甲基；R₄为氢或2-甲基丙基或吲哚-3-甲基；R₅为氢或吲哚-3-甲基；R₆为2-噻吩基或4-三氟甲基苯基。

2.新型N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：

(1)3，8-二甲基-5-异丙基薁-1-磺酸钠的制备

原料及其配方：

4mmol愈创兰烃薁，2mL浓H₂SO₄，适量NaOH.

溶剂Ac₂O 4mL；

工艺步骤：

于常压、冰浴下，向25mL梨形瓶中依次加入4mmol愈创兰烃薁、2mLAc₂O，通过恒压滴液漏斗(上方加干燥管)，搅拌下缓慢加入1mL浓H₂SO₄和2mLAc₂O的混合液，滴加完毕后，室温搅拌约2h，TLC跟踪反应至原料点消失。将混合液倒入4mL水中，再缓慢滴加NaOH溶液调pH＝8～9，将混合液冰冻至固体析出，抽滤，依次用冷水，石油醚洗涤，干燥，得权利要求1所述3，8-二甲基-5-异丙基薁-1-磺酸钠；

(2)氨基酸甲酯盐酸盐的制备

原料及其配方：

8mmol氨基酸，4mL SOCl₂，NaOH溶液，2％的茚三酮乙醇溶液。

溶剂：甲醇60mL.

工艺步骤：

冰盐浴下，向100mL圆底烧瓶中加入60mL甲醇，通过恒压滴液漏斗(上方接干燥管)于搅拌下缓慢加入4mL SOCl₂，用NaOH溶液吸收尾气。搅拌1h后，加入8mmol氨基酸，室温搅拌30min，再在66℃下回流6h，用2％的茚三酮乙醇溶液显色，TLC跟踪反应至原料点消失，蒸出溶剂即得权利要求2所述氨基酸甲酯盐酸盐。

(3)N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(A部分)的制备。

原料及其配方：

2mmol薁磺酸钠，5mmol(COCl)₂，2.5mmol氨基酸甲酯盐酸盐，0.8mL DMF，1.8mL Py，3mL Et₃N，稀HCl.

溶剂：CH₂Cl₂.

工艺步骤：

冰浴下，向25mL梨形瓶中依次加入2mmol薁磺酸钠，0.8mL DMF，5mL CH₂Cl₂，0.8mL Py，由恒压滴液漏斗缓慢加入5mmol(COCl)₂和2.5mL CH₂Cl₂的混合液，用正丙胺检验生成的酰氯，TLC跟踪反应至原料点消失后，往混合液中加入2.5mmol氨基酸甲酯盐酸盐，再由恒压滴液漏斗缓慢滴入3mL Et₃N和1mL Py，滴加完毕后，室温搅拌过夜。将反应液倒入盛有15mL水的小烧杯中，加入适量稀HCl中和过量的Et₃N和Py，调pH＝5～6，CH₂Cl₂萃取三次，合并有机层，蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得权利要求3所述N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(A部分)。

N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(B部分)的制备。

原料及其配方：

1mmol N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(A部分中的产物N-甲氧甲酰甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5a，N-2-(2-甲基丙基)-2-甲氧甲酰亚甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5b，N-2-(3-甲基吲哚)-2-甲氧甲酰亚甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5d)，0.8mL 5％NaOH，稀HCl，CH₂Cl_2.，

溶剂：甲醇5mL，水15mL.

工艺步骤：

将1mmol N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(N-甲氧甲酰甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5a，N-2-(2-甲基丙基)-2-甲氧甲酰亚甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5b，N-2-(3-甲基吲哚)-2-甲氧甲酰亚甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5d)溶于5mL甲醇和15mL水中，往其中加入5％NaOH溶液0.8mL，用CH₂Cl₂萃取三次，留水层。向水层中缓慢加入稀HCl至pH＝5～6，用CH₂Cl₂萃取三次，合并有机层，蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得权利要求3所述N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(B部分)。

N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(C部分)的制备。

原料及其配方：

1mmol N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(N-甲氧甲酰甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5a，N-2-(3-甲基吲哚)-2-甲氧甲酰亚甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5d)，3mmol 80％水合肼。

溶剂：无水乙醇60mL.

工艺步骤：

向100mL圆底烧瓶中依次加入1mmol N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(N-甲氧甲酰甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5a，N-2-(3-甲基吲哚)-2-甲氧甲酰亚甲基-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺5d)，60mL无水乙醇，3mmol 80％水合肼，80℃下回流反应约8h，TLC检测原料点消失后，蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱分离纯化得权利要求3所述N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(C部分)。

N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(D部分)的制备。

原料及其配方：

0.5mmol N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(N-(2-肼基-2-氧乙基)-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺7a、N-(1-肼基-3-(1H-3-吲哚基)-1-丙酰-2-基)-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺7b)，0.6mmol芳香醛。

溶剂：无水乙醇15mL.

工艺步骤：

向25mL梨形瓶中加入0.5mmol N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(N-(2-肼基-2-氧乙基)-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺7a、N-(1-肼基-3-(1H-3-吲哚基)-1-丙酰-2-基)-3’，8’-二甲基-5’-异丙基薁-1’-磺酰胺7b)，15mL无水乙醇，0.6mmol芳香醛，室温或35℃下搅拌过夜，TLC跟踪反应至原料点消失，蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱分离纯化得权利要求3所述N-取代愈创兰烃薁-1-磺酰胺(D部分)。