[发明专利]塞来昔布晶型Ⅱ及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于自身免疫调节药物技术领域，更具体地说，本发明涉及塞来昔布晶型Ⅱ及其制备方法和用于制备治疗解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用。 

背景技术

风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。重组的酶学研究表明，其对COX-2和COX-1的IC₅₀分别为0.04μmol/L和15μmol/L，对COX-2的选择性抑制强度比对COX-1的选择性抑制作用强375倍：塞来昔布能最大限度抑制COX-2，而对COX-1抑制并不明显，这使得它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，又不影响胃粘膜屏障、血小板及肾功能，从而显著降低了非甾体抗炎药(NSAIDs)常见的不良反应。 

塞来昔布，英文名Celecoxib，化学结构式为： 

在WO 1995/15316揭示了其化学结构、制造方法、用途。 

本发明人在实验中意外的发现塞来昔布具有多种结晶形态(乙酸乙酯晶型、甲醇晶型、乙醇晶型，四氢呋喃晶型)，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种塞来昔布晶型Ⅱ，用于治疗关节炎。 

本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的塞来昔布晶型Ⅱ的制备法。 

本发明的再一个目的在于提供含有塞来昔布晶型Ⅱ的药物组合物。 

本发明还有一个目的是公开了含有塞来昔布晶型Ⅱ的药物组合物在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。 

本发明所公开的塞来昔布晶型Ⅱ具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5％。塞来昔布晶型Ⅱ具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。 

为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案： 

本发明所述的塞来昔布晶型Ⅱ，为甲醇溶剂化形，其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)在5.24、10.76、16.14和21.56有峰。红外吸收光谱在3338.26、3231.82、3098.28、1347.60和1163.95cm^-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在157-162 ℃。 

本发明提供的塞来昔布晶型Ⅱ，测试方法如下： 

1.X-射线粉末衍射： 

仪器：日本理学D/MAX-2500.1708X射线多晶粉未衍射仪 

靶：Cu-K a辐射，2θ＝2-40℃ 

阶跃角：0.04℃ 

计算时间：0.5秒 

管压：40KV 

管流：100mA 

扫描速度：8℃/min 

滤片：石墨单色器 

2.差示扫描量热法(DSC)： 

仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪 

温度范围：室温～300℃ 

升温速度：10℃/分钟 

塞来昔布晶型Ⅱ其DSC吸热转变在157-162℃。 

3.红外光谱(IR)： 

仪器：PE-983G红外光谱仪 

样品制备：KBr压片 

塞来昔布晶型Ⅱ(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm^-1)为：在3338.26、3231.82、3098.28、1347.60和1163.95cm^-1有特征性谱带， 

4.熔点： 

仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂) 

塞来昔布晶型Ⅱ的熔点为157-162℃。 

本发明制备塞来昔布晶型Ⅱ的方法，包括将塞来昔布原料加入结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得晶状塞来昔布。其中所述的结晶化溶剂选自甲醇。 

结晶形态塞来昔布理化性质及其药效学研究 

一、塞来昔布晶型Ⅱ的稳定性