[发明专利]6-（N-酰基）胺基苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种用作血管紧张素II AT₁受体拮抗剂的[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-N-酰基-6-胺)-1-基]甲基联苯类化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。 

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，其并发症是造成人类死亡的主要原因之一，是全球范围内重大公共卫生问题。我国正处于社会经济高速发展的时期，随着社会的转型，加上人口老龄化的加剧，人们生活水平及行为方式发生了巨大的改变，高血压的患病率亦呈现迅猛的上升趋势。我国成年人中患有高血压的人现在有1.6亿，而且每年新增高血压患者600多万，因而加强预防和治疗高血压显得尤为重要。 

非肽类血管紧张素II AT₁受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小。ARB在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因子TGF-β的作用。ARB能有效控制血压，降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险，因而ARB被推荐作为高血压患者预防卒中的一线用药。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种由以下通式表示的化合物及其药学上可接受的盐。 

其中，R为甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、对甲苯甲基、3-吡啶基、甲氧基。 

本发明的另一目的在于提供一种制备由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法。总体上可以分为两个步骤： 

(1)按如下合成路线制备出所需要的化合物。 

其中，R₁为甲基、乙基、丙基、苯基、苯甲基、苯乙基、对甲苯甲基、3-吡啶基。 

(2)根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。 

本发明的又一目的在于提供一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，它们具有很好的血管紧张素II AT₁受体抑制活性，可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。 

血管紧张素II AT₁受体抑制活性测定： 

96孔培养板(COSTAR，U.S.A)中依次加入下列试剂：AT₁Receptor 150μL/孔(用实验缓冲液稀释至2.0μg/孔，缓冲液37℃预温)，10μL 0.1％DMSO，测试管中加入不同浓度的受试药物10μL，总结和管中加入去离子水10μL，非特异性结和管中加入1mg/mL Angiotensin II标准品10μL(55μM/孔)，37℃孵育30min后，各孔中加入[¹²⁵I]-Sar¹，Ile⁸-Angiotensin II 10μL(50μCi/mL，用时稀释4倍，0.27μM/孔)，37℃孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0.3％Poly(ethyleneimine)湿润1h)，4℃预冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，500mM NaCl，pH7.4)冲洗滤纸9次，每次每孔200μL，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中用HH6003γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC₅₀。 

所得化合物的活性结果如下(表1)： 

由表1可以看出，这些化合物均具有很强的血管紧张素II AT₁受体抑制活性，是现有临床用药氯沙坦(Losartan)的4～80倍。 

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明作进一步详述，但并不由这些例子限制本发明的范围。 

表1 化合物的活性结果