[发明专利]四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法和包含该化合物的药物组合物；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用，具体涉及其在制备治疗肿瘤、神经性疾病及其相关疾病药物中的应用。 

背景技术

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织数据表明，癌症是全球导致死亡的主要原因之一，2007年癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13％。目前临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的缺点如选择性差、毒副作用大、易产生耐药性等。随着生命科学研究的深入和飞速进展，有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究为开发作用于特异性靶点的高效低毒的抗肿瘤药物奠定了基础。与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长调控有普遍生物学意义的蛋白才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶点。研究表明，肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有着密切的关系。组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等)在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。在这些修饰中，组蛋白乙酰化/去乙酰化尤为重要，其通过改变染色质周围电荷或参与染色质构型重建来影响基因表达。 

核细胞中染色质的基本单位核小体，由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成。核小体组装过程中，(H3/H4)四聚体首先与DNA结合，随后两个H2A/H2B异二聚体，结合到(H3/H4)2结合处的5和3DNA上形成核小体。核小体结构修饰是DNA复制、转录、修复过程中的关键步骤。早在30多年前，Allfre等已发现核心组蛋白N-端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合，从而影响基因转录。此后研究不断深入，发现组蛋白可有多种修饰方式：泛素化、磷酸化、乙酰化、甲基化等，它们单独(协同)调节基因转录。其中组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制，受组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)的调控。 

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)通过调节组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化，激活抑癌基因和抑制癌症基因，参与细胞周期进程和分化，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡。与多种疾病如癌症、急性髓性白血病、病毒和感染等的发生与发展有关，研究其抑制剂对上述疾病的治疗具有重要意义。 

人类HDAC家族可以分为三类：I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，只存在于细胞核中；II类包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10和HDAC11，在信号转导过程中穿梭于细胞核与细胞质之间，其中HDAC11包含有I类和II类HDAC的催化位点；III类与前2类有很大的区别，其活性不是依赖Zn²⁺，而是依赖辅酶I(NAD)，与酵母的Sir2同源，至少有7种亚型，它不能被I、II类HDAC抑制剂所抑制。 

然而根据传统的药物靶点确证经验来说，HDAC并不宜作为一个药物靶点，原因是HDAC与细胞内中关键因子有太多的相互作用决定了其生物学作用的复杂性。因此，HDAC抑制剂的发现对于全面了解HDAC的生物学功能有非常重 要的作用。目前已经发现针对HDAC中I、II、III类的抑制剂，包括天然产物与合成化合物来源，真正具有较好选择性的化合物非常有限。 

对于II类HDAC抑制剂的研究现状是HDAC6进展较快，有研究表明HDAC6能去乙酰化非组蛋白，如a-tubulin、cortactin和HSP90，并且与微管的稳定性及细胞运动有关。对其抑制可使多重骨髓癌细胞的生长受到抑制而不影响非癌细胞，也有报道HDAC6抑制与神经保护有关，在已经报道的选择性的HDAC6抑制剂中，它们具有的共同特点是都是直链型化合物，而且锌离子结合部位以巯基居多，如下所示。 

HDAC6：IC₅₀＝2nM      HDAC3：IC₅₀＝0.42nM 

HDAC1：IC₅₀＝271nM    HDAC8：IC₅₀＝6851nM