[发明专利]基于放射性标记的肽的化合物及其用途

说明书

本申请是专利申请号为200780045607.X、国际申请日为2007年12月11日(国际申请号为PCT/NO2007/000434)、发明名称为“基于放射性标记的肽的化合物及其用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的基于放射性标记的肽的化合物，及其用于利用正电子发射断层照相术(PET)的诊断性成像的用途。因此这类化合物可用于例如恶性疾病、心脏疾病、子宫内膜异位、炎症相关疾病、类风湿性关节炎和卡波西氏肉瘤的诊断或治疗。

背景技术

用于诊断性成像的放射性标记的生物活性肽的应用在核医学中非常重要。与特定细胞类型选择性相互作用的生物活性分子可用于将放射性递送到靶组织。例如，放射性标记的肽具有用于将放射性核素递送到肿瘤、梗死和感染组织以进行诊断性成像和放疗的重要潜能。具有大约为110分钟半衰期的¹⁸F是众多受体成像研究选用的正电子发射核素。因此，¹⁸F标记的生物活性肽具有重要的临床潜在价值，因为它们可以在PET中用于定量检测和表征各种疾病。

新血管可以由两种不同的机制形成：血管生成(vasculogenesis)或血管发生(angiogenesis)。血管发生是通过从现有血管分枝形成新的血管。该过程的主要刺激可能是对组织中细胞供应的营养物和氧(缺氧)不足。细胞可以通过分泌血管发生因子应答，存在许多这类因子；经常被提及的一个实例是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子起始蛋白水解酶(其分解基底膜的蛋白)以及抑制剂(其限制这些潜在有害的酶的作用)的分泌。血管发生因子的其他重要作用是引起内皮细胞迁移和分裂。附着到基底膜的内皮细胞(其在对腔侧(contralumenal side)血管周围形成连续层)不进行有丝分裂。附着的丧失及来自血管发生因子受体的信号的联合作用引起内皮细胞移动、增殖及自身重排，并且最终在新血管周围合成基底膜。

血管发生在组织的生长和重建，包括伤口愈合和炎性过程中是显著的。当肿瘤达到毫米大小时，其必须起始血管发生以便维持它们的生长速度。血管发生伴随有内皮细胞及其环境的特征性变化。除了参与影响和控制蛋白水解的蛋白种类之外，这些细胞的表面被重建以为迁移作准备，并且在基底膜被降解之处隐藏结构被暴露。在肿瘤的情况下，产生的血管的网络通常是紊乱的，形成明显的扭结以及动静脉短路。血管发生的抑制被认为是有前景的抗肿瘤治疗策略。伴随血管发生的转化也非常有希望用于诊断，一个实例是恶性病，但是该观念在炎症和各种炎症相关疾病，包括动脉粥样硬化中也显示了巨大前景，早期动脉粥样硬化病变的巨噬细胞是血管发生因子的潜在来源。

WO 2003/006491描述了基于肽的化合物，其靶向于与血管发生有关的整合素受体。国际申请PCT/GB2004/001052描述了适于用¹⁸F标记的生物活性载体的方法。但是，还需要其它基于肽的化合物，所述化合物可用于诊断性成像技术诸如PET。

本文参考文献的讨论或引用不应被理解为承认这类参考文献对于本发明来说是现有技术。

发明内容

本发明涉及新的基于肽的化合物，及其用于利用PET的诊断性成像的用途。本文讨论的新的基于¹⁸F肽的化合物显示出比已开发的任何相对成功的现有试剂高约15％的生物分布(在肝和其他器官中结合较低)。

本发明的一个实施方案包括式(1)的化合物，

其中X是碳或氮。

本发明的另一个实施方案需要式2的化合物：

其中Y是碳或氧，并且X是氮或碳。

PET显像剂。式(1)和(2)的化合物按照肽合成的标准方法制备，例如固相肽合成，如Atherton，E.和Sheppard，R.C.所述；″Solid Phase Synthesis″；IRL Press：Oxford，1989中所述。通过由肽的胺官能团与活化的酸反应形成的稳定的酰胺键的形成将氨氧基基团掺入式(I)的化合物，并在肽合成期间或肽合成之后引入。

本发明的另一个实施方案描述一种放射性药物组合物，其包含有效量的式1或2的化合物以及一种或更多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂。

本发明的另一个实施方案描述了用于医药用途，尤其是用于例如通过PET对与血管发生有关的疾病或状况进行体内诊断或成像的式1或2的化合物。

术语“与血管发生有关的疾病和状况”包括如下所述的那些疾病和状况。也可以参考WO 98/47541。