[发明专利]具有超声波振动装置的静电液滴发生装置及应用其制备载药凝胶微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种凝胶微球制备技术，具体涉及一种静电液滴法制备载固体分散体药物凝胶微球装置。

背景技术

固体分散体是药物高度分散于载体材料中制成的一种以固体形式存在的分散系统，最初是由Sekiguehi于20世纪60年代提出的一种提高难溶性药物溶出速度的方法[Sekituchi K，Obi N.Studies on absorption of eutectic mixture.I.A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man[J].Chem Pharm Bul，1961，19(11)：866-72]。近年来，利用水不溶性载体将药物制成缓释固体分散体亦被广泛研究[张晓晖，曹德英，盐酸地尔硫革缓释固体分散体的制备及体外溶出实验[J].中国医院药学杂志，2006，26(8)]。最常用的不溶性载体材料是乙基纤维素(ethylcellulose，EC)，常用溶剂蒸发法制备，需加热蒸干并冷冻粉碎，过程较为繁琐。2010年，陈润等公开报道了一种新的溶剂萃取共沉淀法制备固体分散体方法，利用离子胶凝法将固体分散体药物包载进海藻酸钙小珠中，制备的固体分散体海藻酸钙小珠粒径较大，为毫米级，临床应用受限。陈润等所描述的溶剂萃取共沉淀法，操作简便、条件温和，能在一定程度上避免传统固体分散体制备方法后期难以干燥的问题。实验证明这种固体分散体药物具有缓释效果，其制备方法是可行的，具有较低的药物损失率。通过分析证实药物以非晶型分散于载体中，使用海藻酸钙小珠包栽后，降低了在释放介质中的突释性[陈润，吴琼珠，平其能，杨金飞，载有酮洛芬-乙基纤维素缓释固体分散体的海藻酸钙小珠的制备[J]，药学与临床研究，2010，18(3)：223]。

微型凝胶成球技术是应用于药物缓释制剂的新技术，凝胶微球作为一种药物载体，其粒径大小及单分散性是影响药物释放动力学的重要因素。海藻酸一价盐水溶液能通过分子间相互作用形成微小物理凝胶，在海藻酸盐水溶液中加入二价金属离子(除Mg²⁺外)，可以形成以螯合作用为主的凝胶[刘新星，钱丽颖，舒坦，鲁路，童真，海藻酸钠水溶液的溶胶-凝胶转变与凝胶化点的决定[J]，高分子学报，2003，(4)：484-488]。然而，利用离子胶凝法将固体分散体药物包载进微米级海藻酸钙微球中，现有的技术难以做到。一种公开的单分散性海藻酸钙凝胶微球制备技术，在海藻酸钠溶胶内添加表面活性剂，降低海藻酸钠液滴表面张力及粘滞力。将尖端电极(液体喷嘴)与另一悬置铁环电极处于同一平面，使液滴落入铁环电极下方的凝固液，可形成粒径小于100μm的单分散性凝胶微球[薛伟明，刘袖洞，马小军等。静电液滴法制备10μm粒径蛋白质药物微球载体[J]。科学通报，2005，50(22)：2463-2468]。该静电液滴法凝胶微球产量极低，不能用于制备含固体分散体凝胶微球。主要原因是固体分散体或难溶性药粉颗粒经常阻塞液体喷嘴，无法连续生产。

众所周知，海藻酸钠作为缓释药物载体的一个最大缺点是包载的药物在体内很快释放，缓释时间短。为此将难溶性药粉与海藻酸钠溶胶混合，液滴法制备粒径0.6-2.0mm载药海藻酸钙凝胶微球，药物缓释时间可大大延长。然而，临床上大多需要粒径较小(小于300μm)的载药凝胶微球，就包载难溶性药粉的海藻酸钠溶胶而言，采用静电法难以制备粒径小于300μm的单分散性微球海藻酸钙凝胶微球，主要是因为在制备凝胶微球过程中，难溶性药粉颗粒或微凝胶沉淀经常阻塞液体喷嘴，无法连续生产。其次是制备的凝胶微球粒径大小不一，药物分布不均，无法满足临床需要。

发明内容

本发明的目的在于克服包载各种难溶性药粉凝胶微球制作工艺中阻塞液体喷嘴的技术问题，提供一种适合生产包载各种难溶性药粉凝胶微球的装置及方法。该技术通过超声波机械效应和空化效应进一步破碎难溶性药物，批量生产粒径小于400微米的包载难溶性药粉凝胶微球，不仅解决难溶性药粉颗粒或药物沉淀阻塞液体喷嘴的问题，而且解决了该领域无高效、难以放大制备难溶性药粉凝胶微球装置的空白。

为实现上述目的，本发明包括如下技术方案：

一种具有超声波振动装置的静电液滴发生装置，其包括：超声波换能器1、中心管2、雾化喷嘴电极16、冷却罐4、气压调节器9、制冷调节器10、恒压恒流输液泵11、高压静电发生器12、沉降池13和浸润电极14；