[发明专利]一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类非肽类的抗凝血酶抑制剂、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用和抗血栓作用。

技术背景

当今，血栓性心脑血管疾病已成为威胁人类健康的大敌，动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病是临床上的多发病。临床实验证明，抗凝药物和抗血小板药物联用的治疗效果优于单一药物的治疗。

达比加群酯(Dabigatran Etexilate)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群(Dabigatran)的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

达比加群：R₁＝R₂＝H

达比加群酯：R₁＝-CH₂CH₃，

川芎嗪(Ligustrazine)是从中药伞形科植物川芎的根茎中提取的有效成分，具有解除血管平滑肌痉挛，降低血黏度，抗血小板聚集以及抗血栓形成的作用。

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物，经药理实验显示，本发明的化合物对凝血酶具有较强的抑制作用。因此，本发明的式I化合物，可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。

R代表：C₁～C₈的烷基、苄基或苯基。其中C₁～C₈烷基可以是直链烷基、支链烷基或环烷基。

R优选代表正戊基、正己基或叔丁基。

本发明部分优选的化合物是：

3-[2-((4-(N′-(甲氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-1)

3-[2-((4-(N′-(乙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-2)

3-[2-((4-(N′-(丙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-3)

3-[2-((4-(N′-(异丙氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-4)

3-[2-((4-(N′-(丁氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-5)

3-[2-((4-(N′-(异丁氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-6)

3-[2-((4-(N′-(叔丁氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-7)

3-[2-((4-(N′-(戊氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-8)

3-[2-((4-(N′-(己氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-9)

3-[2-((4-(N′-(庚氧羰基)脒基)苯胺基)甲基)-1-甲基-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基酯(I-10)