[发明专利]一种靶向整合素受体的紫杉醇纳米复合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及一种靶向整合素受体的紫杉醇纳米复合物及其制备方法。

背景技术

研究显示，肿瘤组织不同于正常组织，其血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，因此包载药物的纳米粒子可通过EPR效应在肿瘤组织富集。然而有研究发现，纳米粒子进入循环系统后，由于主要被单核吞噬细胞系统(MPS)摄取，使药物在肝、脾和肺中聚集，这不仅减低了药物的治疗指数，同时对这些器官造成了很大的毒副作用。因此，构建肿瘤靶向递药系统，降低抗肿瘤药物对正常器官的损害，实现药物的靶向传释越来越引起人们的关注。

整合素(Integrin)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是细胞外基质(ECM)的主要受体家族。在恶性肿瘤和受到肿瘤细胞分泌的促血管生长因子刺激活化后的内皮细胞中，整合素α_Vβ₃表达显著性上调，而在正常人体内成熟的血管内皮细胞和绝大多数正常组织器官中整合素α_Vβ₃呈低水平表达。整合素α_Vβ₃特异性识别并结合细胞外基质配体分子中的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)序列后发生构象改变而活化，介导下游信号转导，发挥重要的调控作用。由于所有实体瘤或者肿瘤细胞成瘤过程必然伴随着肿瘤新生血管生成，整合素α_Vβ₃作为肿瘤发生、发展过程中的共有物质，具有一定的特异性，因此整合素α_Vβ₃是肿瘤治疗潜在的分子靶点。所述的含RGD序列的多肽，如线性RGD肽、环状RGD肽及RGD肽的多聚体，具有相对分子质量小、稳定、易于制备，且无免疫原性等优点；目前，已有含RGD肽序列的环肽进入临床试验。

当前，应用聚合物材料制备纳米载体用于抗肿瘤药物的递送是药物输送系统研究的热点。所述聚合物载体可缓慢药物缓释，且通过聚乙二醇(PEG)修饰之后具有“隐形”特点，可有效逃避体内的调理作用，延长药物的半衰期；在功能化的PEG末端易于修饰连接抗体等生物活性物质，可实现抗肿瘤药物的靶向传释。因此，主动靶向的长循环聚合物载体在构建肿瘤靶向递药系统方面有着潜在的优势。

发明内容

本发明的目的是提供一种靶向整合素受体的紫杉醇纳米复合物及其制备方法。

本发明的靶向整合素受体的紫杉醇纳米复合物，由RGD肽修饰的两亲性嵌段共聚物和脂溶性的抗肿瘤药物紫杉醇组成，通过下述方法制得：合成末端羧基修饰的两亲性嵌段共聚物(HOOC-PEG-PTMC)，并以RGD多肽与羧基通过酰胺键相连，得到具有整合素受体靶向的RGD肽修饰的两亲性嵌段共聚物，由所述的具有整合素受体靶向RGD肽修饰的两亲性共聚物和普通嵌段共聚物MePEG-PTMC混合组成靶向整合素受体的纳米复合物，将所述的靶向整合素受体的纳米复合物包载脂溶性的抗肿瘤药物紫杉醇，制得抗肿瘤靶向的整合素受体的紫杉醇纳米复合物。所述的抗肿瘤药物紫杉醇位于所述的两亲性嵌段共聚物中。

所述的纳米复合物系统可增加抗肿瘤药物在靶部位的药物浓度并可减少其在非靶部位的蓄积，可有效地提高药物的治疗指数。

本发明中，所述的末端羧基修饰的两亲性嵌段共聚物(HOOC-PEG-PTMC)为带有活性基团羧基的两亲性嵌段共聚物，其合成方法如下：

其中，PEG在嵌段共聚物中的分子量通常为1000，2000，3000，3500或4000等；PTMC通常选用的分子量范围为3000-30000。

本发明中，所述的具有整合素受体靶向的RGD肽修饰的两亲性共聚物，其分子式通式：RGD-X-PEG-PTMC，其中，RGD-X为含有Arg-Gly-Asp序列的线性RGD肽、环状RGD肽以及RGD肽的多聚体；其制备方法为：

本发明中，所述的靶向整合素受体的纳米复合物由所述的具有整合素受体靶向的RGD肽修饰的两亲性共聚物和普通嵌段共聚物MePEG-PTMC通过下述方法制备：

将所述的具有两亲性的整合素受体靶向的RGD肽修饰的共聚物RGD-X-PEG-PTMC与普通化合物MePEG-PTMC按一定的比例混合，共溶于有机溶剂中，采用乳化/溶剂蒸发法制备靶向整合素受体的纳米复合物；

其中，所述的靶向整合素受体的纳米复合物中，所述组分的质量百分比为：RGD-X-PEG-PTMC为5％-25％，MePEG-PTMC为95％-75％。