[发明专利]一种降血脂药物及其关键中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种合成条件优化的依泽替米贝(式I)的制备方法，以及关键中间体的精制纯化方法。同时本发明还涉及提高关键中间体不对称还原构型的选择性，以及一种常压催化加氢脱苄基保护基的方法。

(式1)

背景技术：

依泽替米贝是Schering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂，于2002年10月被FDA批准上市，商品名为艾泽庭(Zetia)。化学名称：(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)，分子式为C₂₄H₂₁ F₂NO₃，相对分子质量为409.42。

它作用于小肠刷状缘的NPC1L1、膜联蛋白-2-小凹蛋白-1、氨肽酶N等蛋白质，起着抑制胆固醇吸收的作用。它的作用机制与他汀类药物互补，后者可以抑制体内胆固醇合成。临床试验表明，依泽替米贝无论是单用还是与他汀类联合用药，都能收到很好的降脂效果，并且降脂的同时能降低低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平。另外，依泽替米贝对一些难治性的遗传性高胆固醇血症，例如家族型纯合子高脂血症也具有很好的疗效。

依泽替米贝的制备方法首先公开于美国专利US 5767115。

该公开的制备方法包括：

(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮与4-(氯甲酰基)-丁酸甲酯经酰胺化反应得到酯化物(化合物3)，酯化物在碱性条件及四氯化钛和四异丙醇钛作用下，与化合物N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺反应得到胺化物(化合物5)，此胺化物在BSA(N，O-Bis(trimethylsilyl)acetamide)及四丁基氟化铵催化下环合得到取代内酰胺(化合物6)。取代内酰胺经碱水解形成化合物7(形成杂质7’)、酸化形成化合物8(形成杂质8’)和再用草酰氯氯化、与溴化对氟苯基镁格氏试剂在氯化锌和四(三苯基膦)钯作用下偶联得到化合物9。化合物9在手性催化剂(R)-CBS催化下不对称还原成化合物10，然后催化加氢脱苄基得到依泽替米贝，该专利公开的方法中多个关键中间体均需要使用柱层析纯化，增加了工业化生产的难度和成本。

对美国专利US5767115合成工艺的改进也有报道。例如：WO2006137080在US5767115的基础上对中间体化合物3的合成工艺进行改进优化，采用特戊酰氯与中间体化合物2形成混合酸酐，再与手性助剂(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮反应得到中间体化合物3；美国专利US6133001公开了通过微生物催化对羰基进行不对称还原得到手性羟基，代替US5767115合成工艺中的(R)-CBS催化剂；

WO2008089984报道了采用铑催化剂[(S，S)-N-(piperidyl-N-sulfonyl)-1，2-diphenyl ethylenediamine](η6-mesitylene)Ruthenium对中间体化合物9进行不对称还原。

WO2008032338报道了通过使中间体化合物8与脂肪胺成盐的方式对其进行纯化，虽有效提高其纯度，但增加了操作步骤，且收率明显降低。

除了基于US5767115公开的合成路线外，美国专利US6207822，美国专利US5856473，美国专利US5886171，WO2005066120，WO2005113496，WO2006050634，WO2007017705亦分别公开了依泽替米贝不同的制备方法。

本发明基于专利US5767115的工艺路线基础之上，对其进行改进，优化得到了一种适合工业化生产的合成方法，具有操作简便，反应条件温和，中间体不对称还原构型的选择性较高，中间体质量控制较高，生产成本低，产品质量符合ICH指南中对原料药的质量要求等优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成条件优化的依泽替米贝的制备方法，本发明的方法中，提供了一种通过准确酸化制备高纯度中间体化合物8的简便方法，提供了一种关键中间体化合物9在合适溶剂中通过晶种诱导析晶的制备方法；在不对称还原制备中间体化合物10的过程中，我们在手性催化剂和硼烷二甲硫醚还原剂配合的基础上，通过添加催化量的三氟乙酸酐，明显减少了其非对映体的含量；另外，氢化脱苄基保护的过程中，我们发现使用氢氧化钯/碳代替钯碳催化剂，可使反应在常温常压下转化完全，避免了高压反应操作，使生产操作性、安全性明显改善。