[发明专利]前列腺素F2α衍生物的应用

说明书

本申请是申请日为2006年3月31日、申请号为200680010789.2(国际申请号为PCT/JP2006/306826)、发明名称为“含有前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。

背景技术

视网膜是由内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层、内颗粒层、外丛状层、外颗粒层、外界膜、视细胞层及视网膜色素上皮层这样10层构成的、厚度为0.1～0.5mm的组织，其中，存在视细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞、无长突细胞及苗勒细胞的视网膜神经细胞群。

视网膜神经细胞在将光刺激转化为电信号、传递给脑的视觉信息的接受与传达中发挥重要作用。

详细叙述该传递机制如下：从眼睛进入的视觉信息被视细胞电信号化，经由水平细胞、双极细胞及/或无长突细胞后，传达至神经节细胞。然后，该电信号经由作为包括神经节细胞轴突的视神经纤维束的视神经被传达至脑。

如果该视网膜神经细胞因各种原因受到损害，则无法维持视网膜神经细胞的恒常性(通过视网膜血流循环向视网膜神经细胞供给氧和营养的功能等)，阻碍视觉信息向脑传递。例如，众所周知在视网膜血管阻塞症、糖尿病性视网膜症、缺血性视神经症、青光眼、黄斑变性症、视网膜色素变性症、Leber病等各种视网膜疾病中发生视网膜神经细胞的功能破坏(非专利文献1)。

最近，人们已经逐渐认识到视网膜缺血导致视网膜神经细胞死亡是损害视网膜神经细胞的原因之一，关于视网膜缺血导致的视网膜神经细胞死亡，报道了下述内容：

1)视网膜缺血导致视网膜神经细胞死亡的机制与脑缺血时的脑神经细胞死亡的机制相类似；

2)短期的视网膜缺血选择性地损伤视网膜内层(内丛状层)；

3)视网膜缺血时能确认谷氨酸的过剩游离；

4)通过将谷氨酸等兴奋性氨基酸注射入玻璃体内引起视网膜神经细胞死亡；

5)视网膜的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的过剩刺激促进钙(Ca)流入细胞内，结果通过一氧化氮(NO)的诱导引发细胞损伤等(专利文献1、非专利文献2)。

根据上述内容，认为谷氨酸神经毒性抑制药、NMDA受体阻断药、NO合成抑制药等药物对由视网膜神经细胞损伤引起的眼疾病的治疗是有用的，现在，正在进行各种研究。

例如，专利文献2公开了含有作为β阻断药之一的尼普洛尔(nipradilol)为有效成分的视网膜神经细胞保护剂；专利文献3公开了含有白细胞介素1受体拮抗蛋白为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献4公开了含有盐酸溴莫尼定等α₁受体阻断药为有效成分的视神经节细胞保护剂；非专利文献3公开了作为前列腺素衍生物之一的拉坦前列素(latanoprost)的神经保护作用等。

另一方面，在专利文献5、专利文献6、专利文献7、专利文献8、专利文献9、专利文献10、专利文献11、专利文献12、专利文献13、专利文献14及专利文献15中，作为具有降眼压作用的青光眼治疗剂，公开了前列腺素F2α衍生物。专利文献5公开了天然的前列腺素F2α衍生物；专利文献6公开了拉坦前列素相关化合物；专利文献7公开了比马前列胺(bimatoprost)相关化合物；专利文献8公开了曲伏前列素(travoprost)相关化合物；专利文献9公开了单氟前列腺素F2α衍生物；专利文献10及专利文献11公开了二氟前列腺素F2α衍生物；另外，专利文献12公开了具有多取代芳氧基的含氟前列腺素F2α衍生物；专利文献13公开了醚型二氟前列腺素F2α衍生物；专利文献14公开了二氟前列腺素F2α酰胺衍生物。

但是，所有专利文献中都完全没有记载含氟前列腺素F2α衍生物的视网膜神经细胞保护作用。

非专利文献1：Brain Res Bull.，62(6)，447-453(2004)

专利文献1：特开2003-146904号公报

非专利文献2：Nature Rev.，2，448-459(2003)

专利文献2：特开2001-072591号公报

专利文献3：国际公开第01/056606号说明书

专利文献4：国际公开第03/004058号说明书

非专利文献3：Experimental Eye Res.，72，479-486(2001)

专利文献5：特开昭59-1418号公报

专利文献6：特表平3-501025号公报