[发明专利]N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明提供了N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其可药用盐、制备方法和作为HIV-1非核苷类抑制剂的应用，属于抗HIV药物技术领域。

背景技术

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Viruses，HIV)感染所致的世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。尽管目前随着抗艾滋病药物的种类和数量的增加和高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的普遍实施，使AIDS发病率和死亡率大大降低，但是HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题，迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物和新的临床治疗方案。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1 RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。(参见《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12。)

二芳基嘧啶(DAPY)类作为新一代HIV-1NNRTIs的代表，表现出极高的抗病毒活性，尤其表现在对耐药突变毒株的抑制作用。其中Etravirine(TMC125)于2008年被美国FDA批准上市，TMC120和TMC278处于临床研究中。但是，该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。(参考：(1)De Corte，B.L. From4，5，6，7-tetrahydro-5-methylimidazo[4，5，1-jk](1，4)benzodiazepin-2(1H)-one(TIBO)to etravirine(TMC 125)：fifteen years of research on non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.J.Med.Chem.，2005，48，1689-96.(2)Heeres，J.，et al.The medicinal chemistry of the DATA and DAPY series of HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIS).Adv.Antiviral Drug Des.，2007，5，213-42.(3)Sax，P.E.FDA approval：etravirine.AIDS Clin.Care.，2008，20，17-8.(4)Seminari，E.，et al.Etravirine for the treatment of HIV infection.Expert Rev.Anti Infect.Ther.，2008，6，427-33.(5)Xuwang Chen，et al.Recent Advances in DAPYs and Related Analogues as HIV-1 NNRTIs.Curr.Med.Chem.，2011，18，359-76.)

哌啶取代的新型化合物N-benzyl piperidine 5h与HIV-1 RT结合的晶体结构研究表明，该类化合物保持了左翼与RT疏水相互作用，以及与K101氨基酸形成氢键作用。同时该类化合物的哌啶氮原子还可以通过“水桥”介导与氨基酸K103形成氢键(K103N是临床上最常见的耐药突变型)，对相应耐药株活性极佳。由于右翼苯环上的亲水取代基伸向RT结合口袋的开口处，利于增加此类化合物的水溶性。(参考：Kertesz，D.J.，et al.Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors.N-Benzyl derivatives with broad potency against resistant mutant viruses.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，4215-8.)

因此，以该类骨架化合物为模板，利用构效关系的有效信息，进行广泛的结构修饰，对发现广谱高效、生物利用度好具有自主知识产权的新型抗AIDS药物具有重大意义。

发明内容