[发明专利]一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物领域，涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤的死亡率在我国高居第二位、仅次于心脑血管疾病，近年每年新增肿瘤患者250万人，北京市发病率年增2.58％。由于环境、食物、水污染的加剧以及生活方式的改变，人类普遍感受到肿瘤的威胁。除了常规的外科手术、化疗、放疗，人类正积极寻求其它低毒副作用的治疗与辅助治疗方法。

原发性肝癌是临床上常见的消化道恶性肿瘤，发病率在全球呈上升趋势，每年新发病例约62万例，死亡约60万例^[1]，位居全球肿瘤相关死亡的第3位。我国是原发性肝癌大国，发病率与死亡率均居世界之首，我国每年发病人数约34.7万例，占全球的55％，死亡人数约32.3万例，约占全球的54％，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二^[2]。

外科手术切除是治疗原发性恶性肿瘤的首选手段，但由于原发性恶性肿瘤起病隐蔽、进展迅速、早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经局部或远处转移，无法得到有效的手术治疗。放疗因其屏蔽作用不能保证肿瘤周围的正常组织不受损害而导致各种严重的并发症。化疗是治疗中晚期恶性肿瘤的常用方法之一，可以起到姑息性治疗作用，但目前临床上使用的化疗药物都具有明显的毒副作用、价格昂贵、易产生耐药性，同时治疗效果也不尽如人意。

中药或天然药物抗肿瘤作用大多是通过多靶点、多效应来阻断肿瘤发生、发展的多个环节而发挥作用，同时中药具有毒副作用低、价格低廉和耐药性低等优点，因此中药抗肿瘤的研究在国内外倍受重视^[3]。从中药或天然药物中探寻、分离提取抗癌作用强、毒副作用小、抑瘤谱广、价格便宜的天然化合物，是研究新的抗肿瘤药物的重要途径。

壳寡糖(chitosan，CTS)是由2-10个2-氨基葡萄糖通过β-1，4-糖苷键连接组成的寡糖，是甲壳素脱乙酰基后进一步的降解产物，具有良好的生物相容性和生物可降解性，水溶性好，易吸收，而且无毒副作用。壳寡糖有多种生物功能，已应用于医药、食品、农业、化妆品等各个领域。在日本、美国等国家，将壳寡糖作为功能性食品成分广泛地应用于保健食品。近年来，国内外研究证实壳寡糖及其衍生物具有抑制癌细胞及肿瘤生长等作用^[4]，作为抗肿瘤药，吸收率高、长期口服无毒副作用是其优点，但抑瘤率较低是它最大的弱点。

蚯蚓纤溶酶(earthworm fibrinolytic enzyme，EFE)亦称蚓激酶(lumbro kinase，LK)，是从蚯蚓提取的一种具有纤维蛋白溶解活性的蛋白水解酶，口服可以进入血流，临床上口服用于溶解血栓(蚓激酶胶囊、普恩福、博洛克)；无明显毒副作用，也见于保健食品(龙舒泰精制地龙胶囊)。

目前国内外对壳寡糖、蚯蚓纤溶酶抗肿瘤的研究仅限于单药的研究，虽然两个单药无毒副作用或无明显毒副作用，但抗肿瘤的作用也相对较弱，在实验动物、在临床应用效果也不够理想。能否在利用其安全性的同时、大幅度提高抗肿瘤效果，使之成为理想的抗肿瘤新药。

发明内容

抗肿瘤治疗周期长、影响因素多，特别是中晚期患者机体已经衰弱，因此抗肿瘤药的安全性和抗肿瘤效果是两个并重的指标。从中药或天然药物分离提取抗肿瘤有效成分，选择低毒副作用的有效成分，试验它们不同的配方组合以求大幅度提高抗肿瘤效果，是开拓抗肿瘤新药的有效途径。本发明采用体内和体外实验相结合，以人肝癌SMMC-7721细胞株和小鼠肝癌H22移植瘤为模型，进一步研究壳寡糖-蚯蚓纤溶酶不同配比组合物的抑瘤效果、抑瘤机理以及对动物的毒副作用，旨在保持无毒副作用-无明显毒副作用的基础上，显著提高新的药物组合物的抗肿瘤效果。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于该药物组合物的有效成分包括壳寡糖和蚯蚓纤溶酶(又称蚓激酶)；其中，壳寡糖和蚯蚓纤溶酶的用量比为100g∶10万～100万uku，优选为100g∶10万～70万uku，进一步优选100g∶10万～30万uku，最优选100g∶20万～30万uku。本发明所采用的原料可为壳寡糖或蚯蚓纤溶酶不同程度提取、提纯的粗制品、精制品及其衍生物或其它含壳寡糖、含蚯蚓纤溶酶的复方或者混合物。采用的壳寡糖聚合度为2～10。

本发明所述的壳寡糖和蚯蚓纤溶酶可直接混合制成散剂或加入药学可接受的辅料制成口服制剂。所述的口服制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂；胶囊剂优选肠溶胶囊，颗粒剂优选肠溶颗粒剂、片剂优选肠溶片剂。

该药物组合物的服用剂量为成人日服壳寡糖300～4500mg和蚯蚓纤溶酶600～3000uku。