[发明专利]一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种含有非离子型纤维素类滴眼液的制备方法。

背景技术

羟丙甲纤维素是一种非离子型纤维素衍生物，纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，因其无毒、安全性高而广泛应用于医药行业，可溶于冷水中形成具有一定粘性的溶液，其性质与泪液中的粘蛋白接近，因此可以作为人工泪液使用。

在医药行业，非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素既可作为主药制备人工泪液，也可作为增稠剂用于其它滴眼液的生产，起到增稠、延长药物在眼内滞留时间的作用。

非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素属纤维素类高分子物质，可溶于冷水而不溶于热水，但直接将其投入冷水中很难分散溶解，这主要是由于干聚合物和冷水接触，表面立即溶解形成凝胶而将内部的物料包裹，阻止水分子继续渗入所致。像所有高分子聚合物的溶解过程一样，水分子必须充分接触羟丙甲纤维素并扩散进入羟丙甲纤维素的固体颗粒中，解脱羟丙甲纤维素分子间的缠绕后，才能得到均匀的羟丙甲纤维素溶液。

目前，制备非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素溶液一般采用的方法有：取处方量的热水，加热至80℃以上，在搅拌状态下逐渐加入羟丙甲纤维素，使其分散均匀，边搅拌边冷却溶液，最终形成羟丙甲纤维素的均一体系；或者取少量热水加热至85℃以上，加入到装有羟丙甲纤维素的容器中(“冲浆”)，迅速搅拌得到分散均匀的混悬液，再加入剩余量的冷水，保持搅拌并冷却，最终形成羟丙甲纤维素的均一体系。

上述方法中的第一种耗时较长，通常需要6～12小时，根据中国药典2010年版附录对滴眼剂品种的要求，本品应保证无菌，因大多数滴眼剂属于非终端灭菌产品，因此若要达到无菌就必须加强对生产过程的控制，而将配制液长时间存放显然是对保证产品无菌不利的；上述方法中的第二种虽然时间较短，但是“冲浆”过程需要快速搅拌，采用一般的搅拌设备难以保证分散均匀性，溶液中易出现未完全溶胀的透明颗粒，这些颗粒在过滤时极易堵塞滤膜，从而影响生产的正常进行，若要避免此情况的发生，就需对冷却后的溶液继续进行长时间搅拌，但这又面临与第一种方法相同的污染风险。

发明内容

针对现有技术中非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素溶解时间过长的问题，本发明提供了一种快速、有效溶解非离子型纤维素衍生物如羟丙甲纤维素，适于在实验室或工业化高效制备含羟丙甲纤维素的滴眼液的方法。

本发明的目的是提供一种含非离子型纤维素类滴眼液的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种滴眼液的制备方法，所述滴眼液包含pH调节剂、非离子型纤维素衍生物、渗透压调节剂和注射用水，以及任选地进一步包含稳定剂、和/或抑菌剂、和/或药物活性成分；这里，所述的非离子型纤维素衍生物选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、或羟丙甲纤维素，优选地，选自羟丙甲纤维素；

所述的制备方法包括如下步骤：

(1)取10重量％～80重量％的注射用水，加热至50℃～90℃，加入pH调节剂、等渗调节剂，以及任选的抑菌剂、和/或稳定剂，用间歇式高速剪切分散乳化机、或管线式高速剪切分散乳化机、或捷流式分散混合机(剪切速率为1450rpm～2900rpm，或10000rpm～28000rpm)剪切至完全溶解；

(2)在间歇式高速剪切分散乳化机、或管线式高速剪切分散乳化机、或捷流式分散混合机剪切的情况下(剪切速率为1450rpm～2900rpm，或10000rpm～28000rpm)，缓慢加入非离子型纤维素衍生物，剪切5min～30min，降温至10℃～40℃；任选地，加入药物活性成分；

(3)补足剩余注射用水，过滤除菌、灌装，即得滴眼液。

在本发明所提供的实施方案中，所述pH调节剂可选自盐酸、氢氧化钠、硼酸-硼砂缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液中的一种或多种，优先的选择盐酸、氢氧化钠、硼酸-硼砂缓冲液中的一种或多种作为pH调节剂。

在本发明的实施方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘油、山梨醇、葡萄糖、丙二醇、硼砂中的一种或多种，优先的选择氯化钠、氯化钾、甘油中的一种或多种作为渗透压调节剂。

在本发明的实施方案中，所述稳定剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖二酸盐中的一种或多种，优先地选择依地酸二钠作为稳定剂。