[发明专利]一种度洛西汀手性中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的合成，更具体地说，涉及一种度洛西汀手性中间体-S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。 

背景技术

度洛西汀(Duloxetine)化学名为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，是美国礼来公司开发的5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，于2004年在美国批准上市，其商品名为Cymbalta，用于成人重症抑郁症的治疗，妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发外周神经痛的治疗。 

度洛西汀的化学合成制备工艺一般是以S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为起始原料和1-氟萘，进行醚化反应，最后在氯甲酸苯酯的作用下脱甲基得度洛西汀。其反应方程式如下： 

度洛西汀分子的手性碳，在中间体3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇中引入。因此，对中间体3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇进行手性 构型的分离是制备具有旋光性度洛西汀的关键。 

中间体3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇结构中含有氨基，是具有碱性的对映异构体，可以和一些具有手性的酸性物质在适当的溶剂中选择性成盐而进行拆分，但化学拆分一般只能得到对映体中的一种，因此，化学拆分的理论收率最高只有50％，这就造成化学拆分的成本较高，化合物的循环利用率较低，对环境的污染较大等缺陷。 

发明内容

本发明提供了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，将拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇通过消旋化转化为(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，再经过拆分而制备S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该方法克服了现有技术中存在的缺陷，实现了拆分副产物的循环利用，大大降低成本以及对环境的污染。 

本发明的目的是提供一种S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。 

具体地说，本发明提供了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，包括如下步骤： 

(1)拆分(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，从而得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇； 

(2)将副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇消旋化，得到(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇； 

(3)将步骤(2)得到的(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，进行再拆分得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。 

本发明所提供的制备方法如下式所示： 

在本发明的制备方法中，优选地，步骤(1)或(3)中所述的拆分是使用手性酸性物质选择性成盐而进行拆分的。在本发明的制备方法中，使用的手性酸性物质是本领域熟知的手性有机酸，优选地，所述的手性有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、L-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸衍生物等。 

在本发明的制备方法中，手性酸性物质与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7～1.0∶1，更优选地，0.9～1.0∶1。 

在本发明的制备方法中，优选地，步骤(1)或(3)中拆分是在溶剂体系中所选用的手性有机酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇反应生成盐，经固液分离；这里，液体中主要为拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；而所得固体盐再用无机强碱的水溶液中和(如用NaOH调pH至9～11)，萃取、洗涤，经浓缩即可以得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。其中所述的手性有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、L-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸衍生物，并且所述手性有机酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7～1.0∶1。