[发明专利]阿立哌唑Ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑I型微晶的制备方法，一种阿立哌唑固体制剂的制备方法，以及一种阿立哌唑I型微晶及含其的阿立哌唑固体制剂。 

背景技术

阿立哌唑，化学名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1氢)-喹啉酮，分子量448.39，属于喹啉酮衍生物，于2002年11月获美国FDA批准上市，用于治疗精神分裂症。 

阿立哌唑是一种难溶药物，将其做成口服制剂如片剂或其它包括快速溶化配方的固体制剂时，其粒径大小对其活性生物利用度有较大的影响。在1998年日韩分析化学年会上公开的阿立哌唑I型晶的溶出度45分钟低于70％，其生物利用度比较低。如采用万能粉碎机对阿立哌唑进行机械粉碎处理，平均粒径一般只能达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出特性不理想。另外，采用机械粉碎处理还存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。并且，阿立哌唑的药物活性比较高，容易发生操作人员吸入阿立哌唑粉末引起不良反应的问题。因此，有必要研发能获得粒径在100微米以下的阿立哌唑I型晶，且能避免上述机械粉碎法缺陷的制备方法。 

中国专利申请(公开号CN1871007A)公开了一种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米的无菌散粒阿立哌唑水合物晶体的方法，该方法制得的阿立哌唑水合物晶体可用于制备无菌冷冻干燥的阿立哌唑制剂，也可用于制备注射用阿立哌唑水混悬液制剂。中国专利申请(公开号CN101172966A)公开了一种制备阿立哌唑I型晶微晶的方法，阿立哌唑粗品与约10倍量的乙醇加热至回流溶解，在搅拌条件下加入低温水和迅速降温，析出的结晶再抽滤洗涤后干燥。 

但上述方法操作较繁琐，成本较高，因此，亟待寻求操作更简便、安全性高，且能保证产品各种性能优良的阿立哌唑微晶及固体制剂的制备方法。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服通过机械粉碎方法制备阿立哌唑微晶平均粒径仅能至100微米左右，且污染和损耗大，存在严重安全隐患，其他现有方法则操作较繁琐，成本较高的缺陷，而提供一种平均粒径达50微米以下的阿立哌唑I型微晶，以及污染和损耗小、安全性高、操作简便、成本低，能制得平均粒径达50微米以下的阿立哌唑I型微晶的制备方法，以及一种稳定性，尤其是晶型稳定性优异、溶出性好，有关物质含量低的阿立哌唑固体制剂及其制备方法。 

为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用“酸碱溶析微晶法”制备阿立哌唑I型微晶。具体的，本发明涉及下述技术方案： 

本发明涉及一种制备阿立哌唑I型微晶的方法，其包括如下步骤：将阿立哌唑溶解于含酸化剂的酸性溶液中，得含药酸性溶液；之后在搅拌条件下加入碱化剂，然后在搅拌条件下加入水或10～60wt％乙醇水溶液，分离析出的阿立哌唑I型微晶，即可。 

本发明中，所述的阿立哌唑原料可为现有方法制得的各种晶型的阿立哌唑，如阿立哌唑I型晶或II型晶等，也可为无定型的阿立哌唑。 

本发明中，所述的酸化剂是指能使阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与阿立哌唑相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，较佳地选自盐酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种，更佳地为盐酸。所述的酸化剂的用量为至少能使阿立哌唑完全溶解的最小量，较佳地为此最小量的1～1.2倍，更佳地为1～1.05倍。所述的最小量是指，在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，某种酸化剂可将阿立哌唑完全溶解的最小量。通过简 单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解阿立哌唑，刚好完全溶解时，即为最小量。经实验摸索，当酸化剂为盐酸时，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值一般为0.8～1.2，较佳地为0.9～1.1，更佳地为0.95～1.05。当酸化剂为乳酸时，乳酸与阿立哌唑的摩尔比值一般为1.8～2.5，较佳地为2～2.1。