[发明专利]丁酸氯维地平乳剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及丁酸氯维地平乳剂，特别是用于静脉注射的乳剂，本发明还提供了制备所述乳剂的方法。另外，本发明还涉及所述乳剂在制备用于治疗高血压（特别是用于不适合口服降压药治疗的患者的高血压）的药物中的用途。

背景技术

在许多严重的临床情况下，例如在进行心脏手术、脑部手术、矫形手术或纤维手术的大多数患者中，可调整的血压控制具有很大的重要性。在这些情况下，往往最重要的是要迅速地、安全地将血压降低到某一预定水平，并将其维持某一预定的时间，然后使其迅速恢复正常。在此情况下最重要的是要最大限度地减少给予患者的施用体积，因此施用浓缩的药物制剂是很重要的。目前用于上述适应症的药物主要有硝普钠、硝酸甘油和尼卡地平。但这些药物存在各自的缺点，例如，硝普钠具有氰化物中毒的危险，其次对患有冠状动脉疾病的患者的局部心肌血流有影响。硝酸甘油也是十分速效的，但作用太低，且需要在很高剂量下施用，因此容易引起心输出的减弱。尼卡地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，具有高的血管选择性，但该类化合物作用持续的时间太长。

丁酸氯维地平（clevidipine butyrate），化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是一种短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其结构式如下：

丁酸氯维地平是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。由AstraZeneca公司研制，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。其具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。具有起效快、作用消除也快，可递增剂量精确控制血压等特点。与目前许多静脉注射经肾和肝代谢的降压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。目前已有作为注射乳剂的市售产品，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。目前已上市的注射乳剂产品中采用精制大豆油、精制卵磷脂、浓甘油、氢氧化钠和注射用水。但精制大豆油中主要为长链甘油三酯，其容易被肝、脾、肺等器官的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能。

因此，现有技术中仍迫切需要提供一种替代性的丁酸氯维地平乳剂药物产品，其不仅能满足迅速、安全和可调整的血压控制的临床要求，并且还具有更好的安全性。

发明内容

本发明人经过多次试验，意外地发现：脂质相与乳化剂的组合可提供所意图的丁酸氯维地平释放要求。具体来说，本发明提供了丁酸氯维地平乳剂，其包含：丁酸氯维地平、脂质相、乳化剂，以及水或缓冲剂。

在本发明的一个方面，提供了一种丁酸氯维地平乳剂，其中作为活性成分的丁酸氯维地平的用量为整个乳剂重量的0.001%-20%，优选0.01%-10%， 更优选0.01~5%，特别是0.01%~1%。

特别地，所述脂质相可选自各种中链甘油三酯，即长度为8至12个碳原子的直链脂肪酸甘油酯。其实例可见欧洲药典中的中链甘油三酯Miglyo1812N，包含月50-65%的辛酸（8个碳原子）和30-45%的癸酸（10个碳原子）。也可以存在己酸（6个碳原子），其最高含量可达约2%。中链甘油三酯的来源包括例如棕榈油、椰油和黄油。

本发明的所述乳剂中的乳化剂为能使其它物质变成乳化状态的药剂，常用的乳化剂是表面活性剂、高分子物质或固体粉末，其主要作用是通过在油-水界面上吸附，从而降低界面能同时在液珠表面形成一层具有一定强度的保护膜。可用于本发明乳剂中的乳化剂包括例如，非离子或阴离子乳化剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚；合适的分散剂为非离子和/或离子物质，例如选自醇POE和/或POP醚、酸和/或POP或POE酯、烷基-芳基和/或POP或POE醚、脂肪和/或POP-POE加合物、POE和/或POP多元醇衍生物、POE和/或POP/山梨聚糖或糖加合物、烷基或芳基硫酸盐、磺酸盐和磷酸盐或相应的PO醚加合物。此外，合适的低聚物或聚合物，例如基于单独的乙烯单体、丙烯酸、EO和/或PO或者其与例如（多元）醇或（多元）胺的结合。还可以使用木素及其磺酸衍生物、普通和改性的纤维素、芳香族和/或脂肪族磺酸以及它们与甲醛的加合物。本发明中特别优选的乳化剂是磷脂，例如卵磷脂。

在本发明的乳剂中，所述脂质相的用量通常为所述乳剂总重量的1-35%，优选为2-30%，尤其是2.5-25%。

在本发明的乳剂中，所述乳化剂的用量通常为脂质相重量的0.01-2倍，特别是0.1-2倍，更优选0.2-1.5倍。