[发明专利]纳米脂质立方晶制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种纳米脂质立方晶制剂及其制备方法和应用。

背景技术

目前，眼科疾病的药物在临床使用中仍存在诸多问题，以环孢素A(环孢素，环孢霉素A，Cyclosporine A，CysA)为例，环孢素A在眼部的临床主要应用于角膜移植排斥反应，角结膜干燥症，Behcet氏综合征和激素依赖型疱性角膜结膜炎等。环孢素A全身给药后，由于“血眼屏障”的存在药物难于进入眼内：口服5mg.Kg^-1.day^-1环孢素A后平均眼房水浓度仅28ng.mL^-1，是血药浓度的13％。此外，全身用药不仅价格昂贵，而且可能引起肾脏、肝脏毒性损害以及高血压等并发症，因此全身给药在眼科的应用受到限剂。

眼局部给药制剂是最易为患者接受、使用最便利的眼表给药形式，即透过眼角膜给药系统。目前有研究报道的环孢素A的眼表局部给药制剂，主要可分为两类：

(1)以油为介质的分散体-油溶液和软膏

由于环孢素A在水中几乎不溶，所以临床通常将环孢素A溶于无菌橄榄油、蓖麻油或花生油中，但给药时产生的油腻感使患者难以接受，有报道油溶液可致睑结膜轻度充血；兔眼滴用后发生了眼周皮炎和脱毛现象，停药后可恢复；而且有报道，由于油氧化值的升高，此类制剂的有效期不足4周。软膏由于其造成视力模糊和不舒适感，所以只有兽用的市售制剂含0.2％环孢素A。

(2)以水为介质的分散体-包合物、胶束、乳剂和微乳、脂质体和纳米粒等

以水为介质的分散体比油溶液更舒适，但是由于瞬目和泪水作用使药物在角膜前停留时间很短，角膜的屏障作用和药物理化性质使药物的跨角膜转运受到限制，只有小于5％的药物能够进入到眼睛的前房组织(如房水等)，而分配到后房组织(晶体、玻璃体等)的药物则更少。同时，由于环孢素A在水中几乎不溶，因此，新型剂型旨在提高环孢素A的角膜粘附性和角膜穿透能力，主要有环糊精包合物和胶体分散体系。Mosteller等制备了环孢素A的α环糊精包合物溶液，将其溶解度提高了近100倍，但没有延长药物角膜前停留。胶体分散体的研究主要报道有胶束、乳剂和微乳、脂质体和纳米粒等，能够提高环孢素A的角膜粘附性、角膜穿透能力，但多数存在无法高温高压或辐射灭菌，以及药物泄漏、稳定性差的问题。

立方晶(Cubosomes，CS)是两亲性脂质和表面活性剂在水中自发形成的双连续相的立方液晶的纳米分散体系，属于自稳定体系。立方液晶在控释药物和蛋白质方面具有很大的优势，这是因为其独特的脂水双连续相和双水通道结构，能够同时增溶亲水、亲脂及两亲性分子。近几年已有关于立方晶载体用于静脉给药、口服给药、口腔粘膜给药和透皮给药等给药途径的研究报道，但至今未见有关环孢素A等脂溶性药物的纳米脂质立方晶眼部给药制剂的公开报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种纳米脂质立方晶制剂，该制剂进行眼部给药时，能显著提高药物的角膜穿透能力，且稳定性好，可以实现热压灭菌。

此外，还需要提供一种上述纳米脂质立方晶制剂的制备方法和应用。

为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：

在本发明的一个方面，提供了一种纳米脂质立方晶制剂，包含脂溶性药物、两亲性脂质、稳定剂、水，其重量比如下：

所述脂溶性药物选自环孢素A、氧氟沙星、红霉素、氟比洛芬、阿托品、毛果芸香碱、阿替洛尔、托品酰胺、阿昔洛韦、腺嘌呤阿糖苷、无环鸟苷、匹马菌素、制霉菌素中的一种或多种。

所述两亲性脂质选自甘油单油酸酯(MO)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂、植烷三醇中的一种或多种。

所述稳定剂选自泊洛沙姆407(Poloxamer 407，F127)、聚乙烯醇(PVA)、短链多肽中的一种或多种。

优选的，所述脂溶性药物为环孢素A，所述两亲性脂质为甘油单油酸酯，所述稳定剂为泊洛沙姆407。

优选的，还包含重量比为0％～1％的抑菌剂，该抑菌剂选自苯扎氯铵、羟苯酯类、三氯叔丁醇、醋酸氯己定中的一种或多种。

优选的，还包含重量比为0％～10％的酸碱调节剂，该酸碱调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、硼酸、硼酸盐中的一种或多种。在纳米脂质立方晶制剂中添加滴眼液辅料酸碱调节剂，使该立方晶制剂的pH值达到眼部耐受的pH5～9。