[发明专利]一氧化氮供体型虎杖苷衍生物、制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及新颖的一氧化氮供体型虎杖苷衍生物，它的制备方法以及该化合物的医药用途，特别是作为预防或治疗缺氧所致肺动脉高压及高原肺水肿及其相关疾病药物用途。

背景技术

当人员从低海拔地区快速进入高原(海拔＞3000m以上地区)，对人体有时会引起一种特殊类型的疾病—高原肺水肿(high altitude pulmonary edema，HAPE)。HAPE是因高原缺氧致肺脏损伤为主要临床表现的一种常见的、病死率较高的急性高原病。据统计，HAPE的发病率约0.4-2％，部分快速上到海拔4500m的人，发病率可达10％。HAPE起病急、进展快、危害大，若不及时救治，可能危及生命，是高原“三大杀手”之一。近年由于西部大开发，进入高原的建设者及旅游人员增加，发病率逐年升高。因而，加快HAPE防治的研究对于进入高原作业、旅游的群体和居民具有重大的公共安全、健康保健意义。

现代研究表明：高原缺氧是HAPE发病的始动因素，也是根本因素。缺氧可直接刺激肺动脉平滑肌细胞引起肺血管收缩，导致肺动脉高压。缺氧性肺血管收缩是缺氧对肺动脉平滑肌细胞的直接作用，无须神经体液因素参与。传统认为缺氧性肺动脉高压可改善肺内通气血流比例，改善血气交换，因而具有代偿意义。近年研究发现，缺氧性肺动脉高压是导致高原肺水肿最主要的发病原因。由于缺氧性肺血管收缩为非均匀性血管收缩，造成肺内压力与血流分布不均匀，血流过多区域的血管壁承受不了张力使得管壁完整性破坏，进而发生肺水肿。其发病机制认为是由于缺氧引起肺小血管收缩，导致肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH)，肺毛细血管通透性增高、液体及蛋白质外漏、肺血容量增大、液体潴留以及炎症反应。其确切机制尚不清楚，其中PAH是HAPE发生的启动环节(Kewu Deng，Haibo Liu，Zhicheng Jing.Achievements of basic research in high altitude pulmonary edema.Bull Med Res.2005，34：66-68)，也是HAPE重要的病理进程和发病机制(Sartori C，Allemann Y，Scherrer U.Pathogenesis of pulmonary edema：learning from high-altitude pulmonary edema.Respir Physiol Neurobiol.2007；159：338-349)。随着海拔高度增加，肺动脉压也增加。渗漏、炎症及水钠潴留等均继发于上述因素的改变。因此，降低肺动脉压力成为治疗高原性肺水肿的关键。在临床上对HAPE的治疗主要为吸氧、降低肺动脉压、抗炎、利尿、对症及一氧化氮吸入等。广谱的降压药如酚妥拉明、硝普钠，硝苯吡啶等，虽然可以降低肺动脉压，但引起广泛的体循环压力，目前为止并没有哪一种方法能够真正治愈PAH，所以对PAH治疗的探索也就不曾停止。

虎杖苷(Polydatin，PD)是从传统中药虎杖(Polygonum Cuspidatum Sieb.et Zucc)根茎中提取的天然单体，也称为白藜芦醇苷。在植物中分布广，含量高，具有较强的生物活性。现代药理学研究表明，虎杖苷对心肌细胞、血管平滑肌细胞、抗血小板聚集、改善微循环等有显著作用，此外还能减轻多种因素造成的组织器官损伤，具有保护肝细胞，降血脂及抗脂质过氧化等作用。近十年来，国内外学者对虎杖苷的化学结构、性质、提取分离、药理作用以及含量测定等做了许多研究，但多集中于心血管系统和烧烫伤外用应用。而在特殊环境下如高原、寒冷、劳累等，对生物体的作用如何还知之甚少。我们从虎杖中提取出纯度大于98％的虎杖苷单体，并进行了结构鉴定和制备工艺的研究，经药效学实验发现虎杖苷对低氧大鼠肺动脉高压模型具有预防肺动脉压升高，提高血氧饱和度水平，改善右心功能及降低血液粘滞度的作用，特别是其降低缺氧所致肺动脉高压的同时，血氧分压和体循环动脉压不受影响的优点，克服了血管扩张剂的降低体循环血压等副作用，为降低肺动脉高压，防治HPAE提供了很好的选择机会，有望成为防治高原肺水肿的理想药物。此外，虎杖苷具有的抗缺氧和改善微循环，松弛血管、支气管平滑肌，扩张小动脉，对痉挛性血管扩张作用更强的特点，对初进高原人群更快地习服环境，降低急性高原病的发生有一定的作用。然而，与国际野外医学会(Wilderness Medical Society)推荐的2010年急性高原病防治药物沙丁胺醇、西地那非、波生坦等比较，虎杖苷显示较弱的作用，因此亟待通过结构修饰或增加效应分子基团，提高其降低肺动脉高压的疗效。