[发明专利]丹参酮衍生物，其药物组合物及其在制药中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一类具有选择性抑制1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)活性的丹参酮衍生物，其在治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压药中的应用，以及上述化合物作为活性成分的药物组合物。

背景技术：

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由胰岛素缺失引发的慢性代谢疾病。据世界卫生组织统计，2000年全世界约有糖尿病患者1.71亿，预测到2025年这一数字将达2.99亿。目前我国约有糖尿病患者5000余万人，位居世界第二位。全国糖尿病患者年增长率为10％以上，平均每年净增加150万(墨文，开卷有益，求医问药，2009，1，8)。糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后第三大非传染性疾病，是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。糖尿病主要分为两类，1型糖尿病和2型糖尿病。其中，2型糖尿病约占糖尿病总体人群的95％以上。2型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。其临床表征为胰岛素拮抗，过量肝糖生成，以及葡萄糖诱导的胰岛素在β细胞中分泌衰减。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物都有各自的副作用和局限存在，且均无法长期有效的治疗糖尿病(Nathan，D.M.N.，Engl J Med.2002，347，1342.)(Ross，S.A.，Gulve，E.A.，Wang，M.H.，Chem. Rev.，2004，104，1255)。因此，迫切需要寻找新的、高效安全，通过多种通路治疗糖尿病患的药物。

11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)是一种微粒体酶，催化具有生物活性的糖皮质激素(氢化可的松)与其非活性成分(可的松)之间的相互转化，调节局部糖皮质激素的活性，参与胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、老年痴呆和高血压等的病理生理过程。(Schwenger，P.，Bellosta，P.，Vietor，I.，Basilico，C.，Skolnik，E.Y.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，2869)11β-HSD存在两种同功酶，11β-HSD1和11β-HSD2。研究表明，抑制11β-HSD2会导致钠保持，高血压，干扰类固醇荷尔蒙代谢(Kershaw，E.E.，Morton，N.M.，Dhillon，H.，Ramage，L.，Seckl，J.R.，Flier，J.S.，Diabetes，2005，54，1023)。抑制11β-HSD1活性，可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度，增加胰岛素的敏感性，减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向，从而抑制糖尿病和代谢综合症的发生和发展(Kannisto，K.，Pietilainen，K.H.，Ehrenborg，E.，Rissanen，A.，Kaprio，J.，Hamsten，A.，Yki-Jarvinen，H.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2004，89，4414)(Masuzaki，H.，Paterson，J.，Shinyama，H.，Morton，N.M.，Mullins，J.J.，Seckl，J.R.，Flier，J.S.，Science 2001，294，2166)(Mullins，J.J.，Seckl，J.R.，J.Biol.Chem.，2001，276，41293)(Schuster，D.，Maurer，E.M.，Laggner，C.，Nashev，L.G.，Wilckens，T.，Langer，T.，Odermatt，A.，J.Med.Chem.，2006，49，3454)。因此，开发11β-HSD1的选择性抑制剂，以治疗2型糖尿病及与其相关的代谢综合症(肥胖，高血压等)受到广泛关注。