[发明专利]一种表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及抑制表皮因子受体及相关受体技术领域，具体地说，是一种 表皮生长因子受体的新型抑制剂及其应用。

【背景技术】

表皮生长因子受体(EGFR)是一类重要的跨膜酪氨酸激酶生长因子受体， 定位于细胞膜，与HER2/ErbB-2/Neu/pl85、HER3/ErbB-3、HER4/ErbB-4等同 归入HER/ErbB家族。由胞外区、跨膜区及胞内区三部分组成。其配体包括表 皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子α(transforming growth  factor-α，TGF-α)、β-细胞素(betacellulin，BTC)、双调蛋白(amphiregulin)、表 皮素(epiregulin)、肝素结合的表皮生长因子(heparin-binding EGF，HB-EGF)等， 以EGF和TGF-α最为重要。EGFR与其配体胞外区结合后相互作用形成同源二 聚体或异源二聚体。与同源二聚体相比，异源二聚体在介导细胞增殖、分化、 迁移等信号传递中起着更为重要的作用。二聚体的形成导致胞内酪氨酸激酶 区的激活，进而通过转磷酸化和磷酸化作用，促使受体酪氨酸残基磷酸化， 启动ras-MAPK、PI3K、PLCγ/PKC、STAT等一系列级联反应。将信号传到细 胞核内。最终引起一系列相关基因活化，促进细胞从G₁期过渡到S期，从而对 核内基因表达和细胞生长分化产生调节作用。

目前已有广泛研究证实EGFR的过表达在头颈部鳞状细胞癌(head and  neck squamous cell carcinoma，HNSCC)达90％～100％，肾癌达50％～9O％， 肺癌达40％～8O％，乳腺癌达14％～90％，结直肠癌(colorectal cancer)达25 ％～77％，卵巢癌达25％～70％，前列腺癌达39％～47％，神经胶质细胞瘤 达40％～63％，胰腺癌达30％～50％以及膀胱癌达31％～48％，此外胃癌、 胸腺肿瘤等多种实体肿瘤中亦均有相关报道。EGFR的过度表达常预示患者预 后差、转移快、对放化疗抗拒、激素耐药、生存较短等。因此，抑制EGFR酪 氨酸激酶能有效地阻止肿瘤细胞的增殖及转移。

本发明的目的是利用咪唑并[1，2-a]吡嗪类衍生物来抑制EGFR的活性及其 所调控的癌细胞增殖。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种表皮生长因子受体的 新型抑制剂及其应用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种表皮生长因子受体的新型抑制剂，其化学结构式为：

I：

其中

L为C_1-4低级烷基，C_1-4低级烷氧基，C_1-4低级烷氨基，O或OR₄，S或 SR₄，NH或NR₄，R₄为C_1-4低级烷基，C_1-4低级烷氧基或C_1-4低级单烷基氨基；

R₁为苯基、取代苯基、取代5-9元芳香环、取代5-9元芳香杂环或取代芳 香杂双环(含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，可被苯基和芳香杂环并合， 或被一个或多个选自卤素、C₁-C₆直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、 羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C₁-C₄烷氧基、巯基、C₁-C₄酰基、 5-9元芳香基或芳香杂环基Ar所取代)；

芳香基或芳香杂环基Ar可以是苯基、取代苯基、取代苄基、取代苄氧基、 取代苄氨基、取代5-9元芳香基或芳香杂环基(取代基可以是1-4个选自卤素、 C₁-C₆直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟 甲氧基、羧基、C₁-C₄烷氧基、巯基、C₁-C₄酰基的基团)、奈基、联奈基；