[发明专利]一种9-取代腺嘌呤化合物的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种9-取代腺嘌呤化合物的合成方法，属于药物的技术领域。

技术背景

目前，已有大量专利和专利申请公开了合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(结构式I)的方法，该化合物是合成抗病毒药物替诺福韦酯(结构式II)的关键中间体。

替诺福韦酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链，用于治疗HIV、HBV感染，和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗。

由于(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤中有立体构型因素，所需产物为单一的R构型，因此，其合成相对困难。目前，合成替诺福韦酯的关键中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，主要为以下几种：

如Drugs of the Future 1998年第12期报道的采用采用(R)-乳酸异丁酯为起始原料，经过五步反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法(反应路线图如下)

该方法要采用昂贵的红铝还原羰基，而且路线过于冗长，涉及大量繁琐的纯化步骤，使得整个工艺成本过高，工业化价值不大。

又如US5922695公布的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法(反应路线图如下)

该方法采用(R)-环氧丙醇为原料，先通过催化加氢的得到(R)-丙二醇，再与碳酸二乙酯进行酯交换，最后与腺嘌呤反应得到R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。该路线虽然步骤较短，但所用的原料(R)-环氧丙醇价格相当昂贵，限制了产品的成本优势。

发明内容

本发明提供了一种新的合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法，该方法原料廉价，反应条件温和，总体收率高，可应用于大规模工业化生产。

本研究组在对替诺福韦酯的合成工艺研究中发现，关键中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的成本是决定终产品替诺福韦酯成本的关键因素。本发明以(R)-环氧丙烷作为起始原料，经过醇解、磺酸酯化、缩合以及脱保护等四步反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。

本发明详细说明如下：

本发明提供了一种新的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的合成方法，该方法的合成路线图如下：

所述本发明的特征在于，以(R)-环氧丙烷为起始原料，在ZrO2/SO4催化下，与苄醇发生反应，得到(R)-1-苄氧基异丙醇和(R)-2-苄氧基丙醇的混合物，两种产物比例大概为1∶3，通过精馏得到(R)-2-苄氧基丙醇；(R)-2-苄氧基丙醇再与对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯；在碳酸铯作用下，磺酸酯与腺嘌呤反应得到(R)-9-(2-苄氧基丙基)腺嘌呤；最后在钯炭催化下脱去苄基得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。该方法不仅步骤较短，而且每步反应条件均很温和，收率也比较高，具有工业化价值。

下面通过实施例对本发明进行进一步说明

实施例

实施例1

(R)-2-苄氧基丙醇的合成

将1.0kg的苄醇、50g ZrO2/SO4加入到三口瓶中，将反应液加热到50℃，缓慢滴加(R)-环氧丙烷580g，保持温度不超过50℃，滴加完毕后继续保持温度反应2小时，过滤除掉固体，残余液用玻璃精馏柱减压精馏，收集124至130℃(12mmHg)的馏分，得到无色油状液体369g，此液体为(R)-2-苄氧基丙醇，在20℃左右固化为固体，收率24％。

实施例2

(R)-2-苄氧基丙醇对甲苯磺酸酯的合成

将166g(R)-2-苄氧基丙醇与1000ml DMF混合，加入200g三乙胺、对甲苯磺酰率200g以及2g 4-二甲氨基吡啶，加热到80℃反应4小时，冷却至室温，

向其中加入10L水，用乙酸乙酯提取，每次1L，共三次，合并乙酸乙酯层，水洗，干燥后蒸干得到浅黄色固体，为(R)-2-苄氧基丙醇对甲苯磺酸酯，重量为278g，收率87％。

实施例3

(R)-9-(2-苄氧基丙基)腺嘌呤的合成