[发明专利]一种泰妥拉唑的新制备方法

说明书

技术领域  本发明涉及一种泰妥拉唑的新制备方法。

背景技术  泰妥拉唑是一种新型胃H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂(质子泵抑制剂PPI)，化学名称为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)咪唑并[4，5-b]吡啶，可用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合症与胃酸分泌失调有关的疾病。该药由日本东京田边公司、日本三菱公司和日本北陆制药公司联合开发。与同类型的其它品种相比，其抑制H⁺/K⁺-ATP酶的活性更强，对各种试验溃疡均有效，且稳定性较其它质子泵抑制剂显著提高。

美国发明专利US4808596《Imidazo[4，5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing same》公开的泰妥拉唑的合成方法见下式：

该路线2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在碱性条件下缩合得中间体2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，再氧化得泰妥拉唑。此路线为合成拉唑类药物的经典路线，许多拉唑类药物如奥美拉唑都可以用类似路线合成，该路线条件温和，操作简单。但是该路线缩合、氧化反应后处理时都使用了大量的有毒溶剂氯仿，不利于工业放大；氧化收率较低，所得到的泰妥拉唑含有未反应的原料2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，还含有副产物砜、N-氧化物、N-氧化物砜，这些副产物会妨碍泰妥拉唑的纯化。

日本发明专利JP05222038《5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]imidazo[4，5-b]pyridine and intermediates》公开的泰妥拉唑的合成方法见下式：

以2-氯甲基-4-氯-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物与2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶在碱性条件下缩合得中间体5-甲氧基-2-(4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶-N-氧化物(收率82％)，然后在甲醇钠的甲醇溶液中回流得5-甲氧基-2-(4-氧甲基-3，5-二甲基吡啶-2-甲基硫醚)咪唑并[4，5-b]吡啶-N-氧化物(收率71％)，再在室温下于二氯甲烷中用三氯化磷处理脱氧(收率95％)，最后氧化得泰妥拉唑(收率未报道)。该合成路线新颖，反应条件温和，操作简单，各步产率也较高，但是路线过长导致总收率不高，生产时间过长和成本上升。

发明内容  为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高收率、操作简便、对环境友好和产品质量稳定的泰妥拉唑制备方法。

本发明的技术方案为：一种泰妥拉唑的新制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1)2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶的制备：向反应瓶中加入2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶、无机碱和水，搅拌溶解，于常温、1-2h内滴加入质量百分浓度为20-25％的2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐水溶液，滴完常温反应2-4h，反应完毕，过滤、洗涤、干燥得到2-[2-(3，5-二甲基)-4-甲氧基吡啶甲基硫醚-5-甲氧基]咪唑并[4，5-b]吡啶，其中所述2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶与无机碱的摩尔比为1∶2-3，2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶与水的重量比为1∶8-12，2-巯基-5-甲氧基咪唑-[4，5-b]吡啶与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶0.90-1.5。