[发明专利]18F-E[c(RGDyk)2]、用于其自动化生产的药盒、药盒制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种PET显像剂及制备方法和应用，属于放射性药物及核医学技术领域。

背景技术

正电子发射断层扫描（PET）作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被称为“活体生化显像”技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞察标记药物在正常人或病人体内的活动。与SPECT相比， PET分辨率高，可定量分析，具有明显优势。

¹⁸F具有接近100％的正电子效率，低正电子能量（0.64兆电子伏）和相对较短的物理半衰期（t1 / 2= 109.7分）等特点，是理想的PET显像核素。多肽具有组织渗透迅速、血液中快速清除、免疫原性低等优点，是制备PET显像剂的合适载体。目前，对肽进行¹⁸F标记的过程包括：QMA柱纯化¹⁸F、辅基 (¹⁸F-SFB 或¹⁸F-NPFP)的制备及纯化，耦联肽，HPLC纯化产品等。整个工艺耗时（约2-3小时）且烦琐，总体标记率低。

新生血管对肿瘤的生长和转移至关重要，整合素αvβ3受体在促进，维持和调节血管生成中发挥着关键作用。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽与整合素αvβ3受体高度亲和，其¹⁸F标记产物如¹⁸F-Galacto-RGD、¹⁸F-flucilatde及¹⁸F-FPPRGD2等适于肿瘤新生血管显像，可用于肿瘤的早期诊断和疗效监测。但受传统制备工艺的约束，这些显像剂在临床上的推广应用受到限制。

无载体的¹⁸F可与苯环上适宜的缺电子基团（如硝基）发生置换反应。Chen等为RGD二聚体 E[c(RGDfk)2] 预连接上含有缺电子基团（硝基）的苯基，并采用手动一步法对RGD2修饰物E[c(RGDfk)2]-NO2进行直接¹⁸F标记，产率和放化纯满意。（Chen et al, Bioconjuate Chem, 2011,22:422-428）。

与手动法标记相比，采用多功能¹⁸F标记模块可以进行自动化生产，同时减少操作人员不必要的辐照。鉴于此，本发明人提供一种适于自动化生产¹⁸F- E[c(RGDyk)2]的配套药盒。初步研究表明，使用该药盒进行自动化生产，操作方便，标记率高，成本低，并且能使制备的标记产物¹⁸F-E[c(RGDyk)2]，具有良好的生物性能，有望在临床上得以推广应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种自动化生产18F-E[c(RGDyk)2]的药盒，其标记简单、操作方便、标记率高、成本低，完全可以满足临床要求。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

¹⁸F-E[c(RGDyk)2]结构式如式Ⅰ所示： 

Ⅰ。

一种用于自动化生产¹⁸F-E[c(RGDyk)2]的药盒，所述药盒包括原料试剂A和B。其中A瓶内包括E[c(RGDyk)2]-NO₂；B瓶内包括冠醚K222/K₂CO₃的乙腈溶液，其中冠醚K222与K₂CO₃的含量mg/mL比为（0.1～60）：1。，当然，为了方便使用，本药盒还可以包括C、D、E、F、G瓶，C瓶内为乙腈，D瓶内为水，E瓶内为乙醇，F瓶内为DMSO，G瓶内为生理盐水，主要在后续制备¹⁸F-E[c(RGDyk)2]中使用。优选地，冠醚K222与K₂CO₃的含量mg/mL比为（2～20）：1。

E[c(RGDyk)2]-NO₂与冠醚K222/K₂CO₃的乙腈溶液的质量mg/体积ml为（0.04～20）：1，优选地，质量mg/体积ml为（0.5～5）：1。

用于自动化生产¹⁸F-E[c(RGDyk)2]的药盒的制备方法，

A瓶制备步骤如下，1）将E[c(RGDyk)2]-NO2溶于乙醇中；混合均匀；2）取步骤1得到的溶液无菌过滤后，分装于容器中，冷冻干燥即得A瓶；