[发明专利]多靶点型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法，以及这些化合物的医药用途，特别是作为抗恶性肿瘤（尤其是白血病）药物的用途。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDAC)是一类广泛存在于各种真核细胞中的蛋白酶家族，目前已知有18个不同的亚型，按结构和功能的不同可分为4大类（I~IV）。HDAC是参入基因转录调控的关键因子之一，其通过参入组成转录共抑制复合物并间接结合至靶基因DNA上，催化相应的核小体组蛋白去乙酰化，使核小体结构变得紧密，抑制转录共抑制复合物结合DNA，从而抑制相关基因的转录。研究表明，HDAC还可对多种非组蛋白成分进行去乙酰化修饰而影响细胞功能，主要包括：转录因子P53、HMG蛋白、STAT3、c-MYC、NF-κB、GATA、E2F/Rb、AR、ER、SHP、YY1、HIF-1α、MyoD、EKLF、Smad7等以及细胞内蛋白α-Tubulin、Importin-α、HSP90和Ku70等和病毒蛋白E1A、HDAg等(Gene 363: 15-23，2005)。HDAC具有多方面的生理功能，I类HDAC主要参入细胞增殖的调控，HDAC1、2结合mSin3A、NuRD和CoREST等形成共抑制复合物参入调控细胞周期关键基因如P21等的转录而影响细胞周期，另外HDAC2还在抑制凋亡过程中发挥重要作用，HDAC3结合N-CoR、SMRT等形成共抑制复合物参入调控核受体如RAR等的转录而调控细胞周期、有丝分裂及造血细胞分化等，HDAC8对于平滑肌细胞的分化具有特别重要的调控作用。II类HDAC在细胞核与细胞质间穿梭，参入转录信号传导，HDAC4主要调节肌肉细胞增殖分化和神经元的凋亡等，HDAC5可以调控血管内皮细胞的功能，HDAC7主要调节T细胞凋亡、肌肉和平滑肌细胞的分化等，HDAC9主要参入T细胞的调控，HDAC6、10结构中具有独特的2个Zn²⁺催化中心但后者只有1个锌指催化中心有效，HDAC6是α-tubulin唯一的乙酰化酶，对于调控细胞有丝分裂具有重要作用，另外HDAC6还可通过将HSP90去乙酰化而促进HSP90结合细胞内的多种蛋白，使其宿主蛋白避免被蛋白酶体(proteasomes)降解。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (histone deacetylase inhibitors，HDACI)按其结构可分为多种类型，其中，短链脂肪酸类是最简单的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，种类较少，包括丁酸、丙戊酸和苯丁酸等。HDACI应用于肿瘤化疗方面的巨大潜力已引起人们的广泛关注，研究显示，其单独使用或与其他药物联合用药可以有效抑制多种白血病和实体肿瘤细胞的增殖，并可以诱导其分化和凋亡而发挥抗肿瘤效应，包括各种白血病(如AML、ALL、CML、CLL等)、各种淋巴瘤、各种骨髓瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、恶性神经胶质瘤等。其中，HDACI已被证明对白血病有确切的治疗效果。其抗白血病作用有多种机制，包括阻滞细胞周期进展、促进细胞分化、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和诱导肿瘤免疫等(Curr Opin Pharmacol 6: 369-375，2006)。

维甲酸受体子家族属于核受体(nuclear receptors，NR)超家族的一个分支，包括2类受体：维甲酸受体(retinoic acid receptors，RAR)和维甲酸X受体(Retinoid X receptors，RXR)，每类受体各包括α、β、γ三个亚型。RAR与RXR都是配体依赖性核转录因子，可以调节几十种重要靶基因的转录，影响大量功能性蛋白质的表达，对于机体的生长、发育、生殖以及抗肿瘤等方面具有至关重要的作用。