[发明专利]氟-18标记的心肌灌注显像剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体涉及一类氟-18标记哒嗪酮类似物及制备方法和应用。

背景技术

冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2008年我国卫生事业发展统计公报显示：心脏病的死亡专率(1/10万)约130，已成为我国城乡人群的第二位死亡原因，约占我国居民死亡原因的20％。

心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，可以做到冠状血流的绝对定量。另外，正电子核素半衰期较短，能缩短静息和运动显像间隔，并有效减少靶组织周围的辐射剂量。随着科学技术的迅猛发展，正电子发射断层(PET)显像有着越来越大的发展空间。常用的心肌灌注PET显像剂包括：¹⁵O-H₂O，¹³N-NH₃和⁸²Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而¹⁸F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t_1/2＝109.8min)；具有较低的正电子能量(512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径与氢相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。

心肌组织中，线粒体的重量约占30％。MC-I是组成线粒体呼吸链的四种复合体之一，是该链的开端。它是有40多个不同亚单位的膜结合蛋白，是电子的进入位点。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为MC-I抑制剂类似物，如¹⁸F-FDHR(Robert C.Marshall，et al.J Nucl Med，2004，45：1950-1959)，¹⁸F-4-(1，3-二氮杂萘衍生物)(Ajay Purohit，et al.Bioorgan Med Chem Lett，2007，17：4882-4885)，BMS-747158-02(Padmaja Yalamanchili，et al.J Nucl Cardiol，2007，14：782-788)，[¹⁸F]FP2OP(Tiantian Mou，et al.Bioorgan Med Chem，2010，18：1312-1320)等。但上述显像剂各自存在着一些缺点，如合成路线复杂，水溶液中稳定性差，显像所需等待的时间过长等等。哒螨灵是MC-I的抑制剂之一，如何对哒螨灵进行结构修饰，将其转化为可用于氟-18标记的前体，并制备性能优良的氟-18标记的哒嗪酮类似物作为心肌灌注显像剂是本技术领域需要解决的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一类制备简单、使用成本低、放射化学纯度高、生物性能好、靶与非靶比值高、心肌初始摄取值高，应用在心肌灌注正电子发射型计算机断层显像领域的氟-18标记的新的哒嗪酮类似物。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

提供一类经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其结构通式如下式(A)所示：

其中，G选自S、O或者NH，用于连接化合物左和右两部分；

R₁为任选自1-6个碳原子(C1-C6)的烷基，优选C1-C4烷基，最优选为叔丁基；

R₂为卤素或卤代烷基，优选卤素，最优选为氯；

L为苯基、环己基或含有杂原子的六元杂环基；所述的六元杂环中，优选的杂原子为N、O或S，进一步优选N；在更优选的哒嗪酮类似物中，杂原子N的数量为1-2个；

m为1、2、3、4、5或6，优选为1、2、3或4，最优选为1或2；

n为1-15的整数，优选为1-10的整数，进一步优选为1-6的整数，最优选为2-4的整数；

M为亚甲基或乙氧基，用于连接放射性核素氟-18，实现放射性标记。

在本发明的实施方案中，提供了以下显像剂，其包括哒嗪酮类似物和放射性核素标记的成像部分：