[发明专利]3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种作为ORL-1受体调节剂的3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚的制备方法。

背景技术

ORL-1受体（孤阿片样受体）既称G-蛋白偶联受体，又称为痛敏肽受体，首次报道于1994年，它广泛分布于人体系统，包括大脑和脊髓等，在人体疼痛的传递中具有重要作用。孤啡肽FQ（痛敏肽）与ORL-1受体的结合对cAMP的合成、电压控制的钙通道和钾的电导率具有抑制作用。由于孤啡肽FQ（痛敏肽）的获得十分困难，为了预防、缓解和治疗由ORL-1受体介导的疾病和适应症，如焦虑、抑郁症、神经性疼痛、急慢性疼痛、精神病、妄想症等，具有与孤啡肽FQ（痛敏肽）相似作用的小分子ORL-1受体调节剂受到重视和开发。

3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚是具有ORL-1受体调节活性的小分子化合物，公开于美国专利US20070197603A1中，其结构式为：

。但是目前关于3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚的制备方法还存在一些缺陷，目前主要是使用二氧六环、醋酸作为溶剂和催化体系来合成该化合物，但这样醋酸作为催化剂的催化效率不高，反应体系为混合极性溶剂，难以与产品进行分离，且醋酸具有较高的沸点，难以通过简单的途径与其它溶剂分离、回收，步骤繁琐，过程复杂，还有待改进。 

3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚制备时的原料为2,5-二取代吲哚和4-(2,6-二氯苯基)哌啶，但是目前中间体4-(2,6-二氯苯基)哌啶在制备时存在反应步骤长、过程复杂、反应选择性差的特点；2,5-二取代吲哚在制备时虽有较多文献报道，但所用原料难以从市场获得，也有以聚磷酸催化合成的报道，但文献以聚磷酸为缩合剂和溶剂，原料须批量逐渐加入，一方面反应条件激烈，产物会与聚磷酸进一步作用，不可避免地产生与产品相似的同分异构体；另一方面，反应后需用大量的水水解，以除去聚磷酸，会产生大量含磷废水，缺陷明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚的制备方法。

本发明采用以下技术方案：

3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚的制备方法，其特征在于，由2,5-二取代吲哚和4-(2,6-二氯苯基)哌啶在甲醛、催化剂和溶剂的存在下反应得到，所述溶剂为醇或四氢呋喃，所述催化剂为ZnCl₂、AlCl₃或SnCl₂，反应式为：

，其中R₁为F、Cl、Br、I或H；R₂为2-噻吩基或乙氧基甲酰基。

所述2,5-二取代吲哚与4-(2,6-二氯苯基)哌啶的摩尔比为1:0.2-5，所述甲醛的用量为2,5-二取代吲哚摩尔量的1-5倍；所述反应温度为0-100℃，反应时间为2-30小时。

催化剂的用量为2,5-二取代吲哚摩尔量的0.1-5倍。

溶剂的用量为2,5-二取代吲哚质量的5-10倍。

所述醇为甲醇或乙醇。

制备3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亚甲基]-2,5-二取代吲哚时反应结束后体系的后处理方法为：反应结束后过滤，催化剂滤饼回收，滤液浓缩回收溶剂，残余物水洗、二氯甲烷萃取，有机相干燥后浓缩，硅胶柱纯化。

所述2,5-二取代吲哚的制备过程为：由摩尔比为1：0.2-5的4-取代苯肼与取代乙酮在有机溶剂中、酸的催化下反应得到，反应温度为50-150℃，反应时间为2-30小时，反应式为：

，其中R₁为F、Cl、Br、I或H；R₂为2-噻吩基或乙氧基甲酰基。

所述有机溶剂指甲苯、氯苯或二甲苯中的一种或多种混合，有机溶剂的用量为4-取代苯肼质量的5-10倍；所述酸为聚磷酸，酸的用量为4-取代苯肼质量的1-20倍。

制备2,5-二取代吲哚时反应结束后体系的后处理方法为：反应结束后，降温至80-90℃，静置，下层聚磷酸PPA可回收使用；上层溶剂层水洗、干燥、负压脱除溶剂、浓缩重结晶得到2,5-二取代吲哚。