[发明专利]靶向CDK1抗EV71、登革、乙脑及流感病毒寡核苷酸的结构和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及生物工程药物领域，具体地说是一种靶向细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1，Cyclin-dependent kinases 1)治疗EV71(肠道病毒71型)病毒(Human enterovirus 71)、登革病毒(Dengue virus)、脑炎病毒或流感病毒感染的反义寡核苷酸(ASODN，antisense oligodexynucleotide)的序列、结构及其治疗药物。

背景技术

EV71病毒、登革病毒、脑炎病毒、流感病毒同属于RNA病毒，他们感染危害都很严重。

EV 71病毒感染性强且致病率高，尤其是神经系统方面的并发症。该病易于传播，容易发生流行，预防控制难度大。20世纪70年代中期，保加利亚、匈牙利等国家相继暴发以中枢神经系统疾病为主要临床特征的EV71型手足口病流行，并导致较高的病死率和致残率。1997年以来，EV71感染为主的手足口病在马来西亚、中国台湾、新加坡等地大规模暴发流行。1998年中国台湾发生迄今最大的一次主要为EV71型手足口病流行，共报告129106例手足口病或疱疹性咽峡炎病例，其中重症患1405例，死亡78例。中国内地自1981年在上海始见本病，此后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北及广东等十几个省市均有EV71型手足口病的发生和流行。特别值得注意的是近年来本病流行有蔓延增多趋势。2008年3月10日至5月31日短短时间内安徽阜阳共报告手足口病7470例，共发现111例重症病例，其中死亡23例，病死率0.31％。目前EV71病毒感染无特殊治疗药物，故临床上对无并发症患者之治疗只能采取支持性疗法，而对有并发症的患者也只能对症治疗，采取一些降颅压、降温、辅助抗病毒等的治疗。

登革热是世界上分布最广，发病率最高，危害最大的虫媒病毒传染病。近年来，随着全球气候的变暖和国际旅游交往的增加，DF的流行范围逐渐扩大(目前已存在60多个国家有DF的流行)，同时发病率和死亡率也呈逐年上升的趋势。每年全球约发生1亿例DF，50万例DHF，其中25000人死亡。我国自1978年在广东，海南，福建，台湾等省份也多次发生DF的暴发流行。DF已给全球人类的生命安全带来极大的威胁。登革疫苗研究已有40多年的历史，但由于登革病毒有4个血清型，当人感染了一个血清型后，再感染其它血清型容易引起DHF和DSS，至今对其发病机理尚不清楚，因此疫苗的研究难度很大，目前仍无可用于人体的疫苗及有效的治疗药物。

流行性乙型脑炎是亚洲一种最常见的经虫媒传播的人畜共患的病毒性脑炎，据统计，乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)每年至少造成至少50000例临床病例，其中多数为十岁以下儿童，导致约10000人死亡，有15000人左右留有神经精神性后遗症。但是目前还没有针对乙脑的特异性治疗方法，接种疫苗仍是唯一最重要的控制措施，目前临床尚无特效的治疗药物。

流感病毒感染可引起急性呼吸道传染病。该病潜伏期短，传染性强，传播迅速。甲型流感威胁最大，且易发生变异，易引起暴发流行。1918年至1920年，著名的″西班牙流感″在全球范围内造成了2000万-4000万人死亡。此后，1957甲型流感病毒(H2N2)所致的″亚洲流感″、1968由甲型流感病毒(H3N2)所致的″香港流感″、1977年由甲型流感病毒(H1N1)所致的″俄罗斯流感″、1997年以来出现的高致病性禽流感病毒(AIV，avian influenza virus)，以及2009年出现的甲型流感病毒感染，都严重威胁了人们的健康和正常生活。流感作为急性呼吸道传染病严重威胁着人们的健康，对于儿童、老年人、其它慢性病患者等高危人群尤其严重，而且也已成为社会劳动力损失、医疗负担加重乃至社会不安定的主要原因之一。由于流感病毒变异，常规疫苗不能有效预防流感的发生和流行。过去用于治疗流感的两种较低廉的抗病毒药物三环癸胺(amantadine)和金刚乙胺(remantadine)对人体内流感病毒几乎不起作用，且耐药较为普遍。新近上市的神经氨酸酶抑制剂(例如：达菲和帕纳米韦)虽效果较好，但随着临床广泛应用，耐药毒株分离的报道也相继出现。目前仍缺乏可靠的方法对流感的发生和流行进行有效的控制，有效的预防和控制流感病毒的方法已成当务之急。

根据以上分析，研究特异性高、毒副作用小的新型抗EV71病毒、登革病毒、乙脑病毒及流感病毒感染的药物对治疗与预防这些病毒感染及其相关性疾病具有重要现实意义。