[发明专利]一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种维拉佐酮关键中间体5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法。

背景技术

维拉唑酮（Vilazodone）是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂。2011年1月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于治疗成人重度抑郁症。

维拉佐酮的化学名为：5-[4-[4-(5-氰基吲哚基-3-基)丁基]哌嗪基-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（CAS NO：163521-12-8）。其化学结构式如下：

化合物5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的形式（如盐酸盐、醋酸盐等）是维拉佐酮合成过程一个关键中间体，其化学结构式如下：

专利EP738722（其中国专利为CN1140171）和Journal of Medicinal Chemistry (2004), 47(19), 4684-4692均采用了从5-硝基水杨醛出发，通过取代、环合反应得到5-氨基苯并呋喃2-甲酸乙酯，将其与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合形成5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酸乙酯，水解，胺化得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。此合成方法相对步骤较多，操作繁琐，总收率低。

Ger. Offen., 19958496, 07 Jun 2001报道了一种通过钯金属催化的偶联反应实现苯并呋喃环与哌嗪基团链接的方法。5-溴水杨醛与单保护的哌嗪先进行偶联反应，然后再与溴代乙酸乙酯缩合闭环，脱保护，胺解，得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。或者先将5-溴水杨醛进行了闭环反应、胺解反应，将制备好的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺在钯金属催化的条件下与单保护的哌嗪基团进行偶联反应，最后脱保护得到5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺。下式中，GP为保护基，如叔丁氧羰基(Boc)。

上述两种方法都使用了钯金属催化进行偶联反应，生产成本高，不利于工业化。专利WO 2006114202（等同专利CN 101163698）也报道了类似的方法。

专利WO2008080456报道了以2－取代的丙二酸单甲酰胺单酯与5－保护的哌嗪基水杨醛取代、水解脱羧、闭环从而形成5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的结构。此方法中步骤较前面方法少，但是原料5-(4-叔丁氧羰基)-水杨醛和2－取代的丙二酸单甲酰胺单酯均不易得，限制了此法的广泛用途。

Synthetic Communications1, 40: 3390–3396, 2010报道了5－溴（或甲基）水杨醛与溴乙腈在碳酸钾/N,N-二甲基甲酰胺加热条件下环合、水解生成5-溴（甲基）苯并呋喃-2-羧酸，然后酰化、胺解得到5-溴（甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺。此法反应步骤长，在闭环步骤缺乏控制性，导致了氰基直接水解到酸，增加了后续的酰化、胺解步骤才得到目标产物，不够经济性。

本发明克服了上述现有技术制备方法步骤较多、操作繁琐、收率低、生产成本高等缺陷，提出了一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺及其盐的制备方法，具有步骤短、成本低、易于操作、便于工业化生产等有益效果。

发明内容

本发明提出了一种5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：

（1）   5-硝基水杨醛与MCH₂R₁在碱性条件下发生如式(I)所示反应

（2）   将步骤（1）所得产物用还原剂进行如式(II)所示还原反应 

（3）   将步骤（2）所得产物与二(2-氯乙基)胺盐酸盐进行如式(III)所示环合反应

其中，M是氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基中的任意一种或两种以上的混合；R₁是CONH₂或CN；

当R₁是CN时，在步骤（1）或（3）之后增加水解反应步骤使得R₁由CN转化为CONH₂。所述水解反应可在强酸或强碱性下进行；所述强酸是盐酸或硫酸的水溶液，所述强碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液。