[发明专利]一种氧漂活化剂TBCC的制备方法

权利要求书

1.一种制备TBCC即N-[4-(三乙基氨甲基)苯甲酰基]己内酰胺氯化物的制备方法，其特征在于制备方法的主要步骤是：以4-甲基苯甲酸为原料，经过溴代、水解、氯化后得到中间体4-氯甲基苯甲酰氯，该中间体和己内酰胺反应生成4-氯甲基苯甲酰基己内酰胺。然后，4-氯甲基苯甲酰基己内酰胺和三乙胺反应生成N-[4-(三乙基氨甲基)苯甲酰基]己内酰胺氯化物。具体分以下几步反应：

第一步：4-溴甲基苯甲酸的合成

在250mL的三口瓶中加入4-甲基苯甲酸13.62g(0.10mol)，NBS(N-溴代丁二酰亚胺)17.82g(0.10mol)，BPO(过氧化苯甲酰)1.99g，四氯化碳120mL。室温下充分搅拌均匀后，反应体系升温至回流状态反应4h。反应结束后，用冰水浴冷却反应体系，处理后得到白色固体，用水洗涤固体，烘干，得4-溴甲基苯甲酸白色固体17.96g，收率84％。m.p.225-227℃。

第二步：4-羟甲基苯甲酸的合成

在250mL三口瓶中加入4-溴甲基苯甲酸8.60g(0.04mol)，浓盐酸10.50mL和水90mL，搅拌均匀后，反应体系升温至100℃，持续反应4h。反应结束后，冷却至室温状态，用冰水浴冷却，有大量白色固体析出，抽滤，再用冰水洗涤滤饼，得4-羟甲基苯甲酸的白色固体5.46g，收率90％。m.p.173-175℃。

第三步：4-羟甲基苯甲酸氯化生成4-氯甲基苯甲酰氯、4-氯甲基苯甲酰氯与己内酰胺反应生成4-氯甲基苯甲酰基己内酰胺。

在100mL三口瓶中加入4-羟甲基苯甲酸5.10g(0.34×10^-1mol)，氯仿40mL，搅拌下缓慢滴加10mL(1.34×10^-1mol)氯化亚砜，再向反应体系中加入3-6滴DMF，反应体系升温至回流状态，持续反应4h。反应停止后，除去溶剂以及过量的氯化亚砜。得到4-氯甲基苯甲酰氯，直接进入下一步反应。

在100mL三口瓶中加入己内酰胺3.80g(0.34×10^-1mol)，氯仿20mL，搅拌溶解。再向其中加入三乙胺3.39g(0.34×10^-1mol)，充分搅拌均匀后，降温至0-5℃。用20mL氯仿稀释上述反应中得到的4-氯甲基苯甲酰氯，并在0-5℃条件下将其缓慢滴加至反应瓶中。滴加完毕后，在室温条件下搅拌2h。反应结束后，除去溶剂，得到浅黄色固体，用水、无水乙醇洗涤，再用乙酸乙酯重结晶得到白色固体5.40g，收率60％。m.p.105-107℃。

第四步：N-[4-(三乙基氨甲基)苯甲酰基]己内酰胺氯化物(TBCC)的合成

在50mL反应瓶中加入4-氯甲基苯甲酰基己内酰胺1.76g(6.630×10^-3mol)，三乙胺2.03g(0.02mol)，乙腈20mL。升温至回流状态反应4h。停止反应，除去溶剂，得到白色固体，用乙酸乙酯洗涤，得到产物TBCC2.16g，收率90％。m.p.204-206℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于首先在于各步反应的投料摩尔比分别为4-甲基苯甲酸∶NBS＝1∶1、4-溴甲基苯甲酸∶HCl＝1∶(3～5)、4-羟甲基苯甲酸∶氯化亚砜＝1∶3、4-氯甲基苯甲酰基己内酰胺∶三乙胺＝1∶3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，第一步的反应时间控制在4h，反应温度为溶剂的回流温度即可。其特征在于苄基位溴代反应所用的引发剂BPO的加入量为原料量的5％-10％。

4.根据权利要求1所述的制备方法，第二步特征在于反应过温度应控制在100℃，反应时间4h为宜，水解时用的酸为盐酸，后处理冷却，抽滤即可。

5.根据权利要求1所述的制备方法，第三步特征在于反应过程中，时间控制在4-6h，并且向反应体系中加入3-6滴DMF。滴加氯化亚砜的过程中，温度保持在室温，滴加完毕后，须升温至回流状态，并反应2h左右。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第三步中所得的粗产物应先水洗，再用溶剂重结晶，且重结晶溶剂为乙酸乙酯。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第四步反应过程中使用溶剂为乙腈。