[发明专利]一种福莫司汀原料药的合成方法

权利要求书

1.一种福莫司汀原料药的合成方法，以结构如式（Ⅰ）所示的亚磷酸三乙酯为起始原料，其特征为，主要包括如下步骤：

（1）化合物（Ⅰ）与乙酰氯在0~40℃下反应10~30h，减压蒸去低沸点前馏分，得到化合物（Ⅱ）；

（2）化合物（Ⅱ）与肟化剂于-20~40℃下反应，碱溶液脱酸，反应10~30h，反应混合物经萃取分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到化合物（Ⅲ）的粗品；

（3）化合物（Ⅲ）与还原剂在酸性条件下，于30~90℃下反应2~6h，过滤，减压蒸去溶剂，碱溶液调pH，萃取分层，有机层干燥、减压蒸馏得到化合物（Ⅳ）的粗品；

（4）化合物（Ⅳ）的溶液在-10~20℃下与2-氯乙基异氰酸酯反应，得到化合物（Ⅴ）的溶液；

（5）往化合物（Ⅴ）的溶液中一次加入有机酸、亚硝酸盐反应2~5h，加入水，分层，萃取，有机层用碱溶液洗涤至pH4~8，干燥，过滤，减压浓缩，加入结晶溶剂，过滤干燥后得到最终产物结构如式（Ⅵ）的福莫司汀。

2.根据权利要求1所述的福莫司汀原料药的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，亚磷酸三乙酯和乙酰氯的反应摩尔比为1:0.9~1.5。

3.根据权利要求1或2所述的福莫司汀原料药的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，肟化剂为盐酸羟胺或硫酸羟胺，其与化合物（Ⅱ）的反应摩尔比为1:1~2.5。

4.根据权利要求1或2所述的福莫司汀原料药的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所用的碱为钾或钠的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷。

5.根据权利要求1或2所述的福莫司汀原料药的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，还原剂为锌粉或镁粉，有机酸为浓度50~100%的乙酸、甲酸或丙酸，萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷。

6.根据权利要求1或2所述的福莫司汀原料药的合成方法，其特征在于：步骤（5）中，有机酸为浓度50~100%的乙酸或甲酸，亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，反应温度为-10~20℃。

7.根据权利要求1或2所述的福莫司汀原料药的合成方法，其特征在于：步骤（5）中，萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷，结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚及异丙醚中的一种或多种。