[发明专利]苦精的新用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及苦精的新用途。进一步涉及苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体作为苦味受体(bitter taste receptors)拮抗剂(antagonist)和/或反向激动剂(inverse agonist)在用于治疗与苦味受体相关的疾病或病症的药物制备中的用途。本发明还涉及包含苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体的药物组合物。更进一步涉及苦精或药学上可接受的苦精类似物或其药物前体或其组合物作为活性成分在用于治疗肥胖症、糖尿病周围神经病变以及神经病性疼痛的药物制备中的用途。

发明背景

肥胖症是一种慢性病，美国公布的最新年度全美肥胖调查结果显示，由于缺乏锻炼、不健康的饮食等生活方式原因，美国成年人口肥胖率已高达33.8％，目前还在不断攀升。

肥胖症的定义也在不断变化，目前肥胖症最常用的测定体内脂肪含量的方法之一是根据人的体重指数(Body Mass Index，BMI，BMI(kg/m²)＝体重/身高²)计算。

肥胖症能导致多种生理和心理疾病。包括脂肪体积的增加导致的疾病和脂肪细胞增加导致的疾病。其中向心性肥胖是代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的重要危险因素。代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病(DM)心脑血管疾病(CVD)的危险因素。

人们常说，糖尿病不可怕，可怕的是糖尿病并发症。

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)就是糖尿病最常见的并发症之一。其起病隐匿，临床症状复杂，发生率可高达60-90％，甚至100％。尽管临床上对此认识已久，但至今关于病因、发病机理尚未完全阐明，目前仍缺乏有效的治疗手段和药物。临床治疗常在有效控制血糖的基础上应用扩血管、抗凝和营养神经等方法，治疗效果不尽如人意。

神经病性疼痛，国际疼痛研究协会定义为“神经系统原发性损伤及功能障碍引起的疼痛”。而“功能障碍”这一术语在该定义中的出现使这一定义变得有些模糊。

神经病性疼痛一般是指由于外周或中枢神经系统结构损伤或功能紊乱所致的持续性疼痛。其发病机制复杂，临床表现多样，目前很难对神经病性疼痛进行准确分类。其可能的病因包括感染、肿瘤、代谢性疾病、化学治疗、外科手术、放射性治疗、神经毒素、遗传性神经变性疾病、神经受压、炎症、肿瘤渗出等。

神经病性疼痛是一种慢性疼痛，可持续数天、数月、甚至数年，其严重影响患者的生活质量，而目前临床治疗效果很不理想。

有句老话：病从口入。

通常人们对此的认识和理解，往往只是停留在“洗手刷牙讲卫生”的表层。其实，很多疾病包括肥胖症、糖尿病以及糖尿病并发症等就跟不健康的饮食、跟“口”(口味)密切相关。

早在20世纪60年代，欧美国家已有学者报道糖尿病人味觉异常的研究。Fabio曾报导2/3的糖尿病患者存在味觉障碍。Lawso等研究发现成人起病的糖尿病患者存在明显增高的甜味阀(threshold)。有报道，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)老年人对蔗糖的甜味平均识别阈值均显著高于健康人。(初次诊断患非胰岛素依赖型糖尿病老年人味觉敏锐度变化之探讨台湾营养学会杂志25卷2期(2000/06)115-123张毓芬(Yu-Feng Chang)，区少梅(Andi Shau-Mei Ou))。

国人通常把食物的味道分为酸甜苦辣咸。实际上真正生理学意义上的味觉为甜味(sweet)、苦味(bitter)、咸味(salty)、酸味(sour)和鲜味(umami)五种。

辣味等的产生是由于辣味物质等刺激了味蕾以外的其它感受器而产生的一种复合感觉。没有证据表明味蕾细胞上有辣味受体，因此辣味并不是由味蕾产生的一种味觉，而是由辣味物质刺激了主要感受痛觉和温度的体觉神经纤维(somatosensory)后在大脑中形成的类似于灼烧的微量刺激的痛觉。生活中你在洗辣椒时，手上也会有“辣”(灼伤)的感觉就是这个道理。

其中甜味、苦味、咸味和酸味从古希腊起就被认为是四种原味(primary taste)，并在生理学、心理学上被广泛证实而沿用至今。

苦味，人类可识别的基本味觉形式之一。虽然过往对苦味的生理学了解甚少，目前也知之不多，2006年才由美国费城Monell化学研究中心(Monell ChemicalSenses Center)的研究人员成功使体外培育出的成熟的味觉受体细胞存活超过一定的时间。