[发明专利]一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品中间体的制备工艺，尤其是涉及一种头孢菌素类抗生素硫酸头孢噻利中间体的制备方法。

背景技术

现有的硫酸头孢噻利中间体7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐的制备一般为四步法，例如专利EP 0307804A2、US 4952578、WO 9414818；《Studies on 3’-Quaternary Ammonium Cephalosporins-IV.Synthesis and antibacterial Activity of 3’(2-Alkyl-3-aminopyrazolium)cephalosporins Related to FK037》(Biorganic and Medicinal Chemistry，1997，5(8)：1685)；《硫酸头孢噻利合成工艺研究》(中国新药杂志，2005，14(3)：322)等。该类工艺的步骤包括：(1)以7β-叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料，与5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑于室温反应24h，萃取，有机相经干燥后减压浓缩至干，得油状中间体1；(2)中间体1经三氟乙酸脱去4位和7位保护基，结晶得中间体2；(3)中间体2再经浓盐酸脱去3位保护基，结晶得中间体3；(4)中间体3过大孔树脂纯化得到目标产物硫酸头孢噻利中间体7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。

该类工艺需经四步反应得目标产物，缺点是：总反应时间长，超过40h；中间体1为液态，杂质无法去除，质量较差，稳定性不好，不易储存；中间体2极易吸潮，稳定性差，不易于工业化生产；反应中使用大量三氟乙酸，价格昂贵，且对设备腐蚀性大；所得中间体3需要通过过大孔树脂提纯，操作繁琐，收率低，溶剂消耗量大，总收率约20％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其成本低、收率高、质量高、适合于工业化生产。

本发明的目的是这样实现的：一种硫酸头孢噻利中间体的制备方法，其特征在于包括以下顺序步骤：

(1)把7β-叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑溶于有机溶剂中，加入NaI发生取代反应，得7β-叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；

(2)把步骤(1)中所得化合物溶于有机酸中，滴加浓盐酸反应脱去保护基，得7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐。

所述的步骤(1)中，7β-叔丁氧羰基-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑和NaI的摩尔比为1∶1.1∶1～1∶4∶4。

所述的步骤(1)中，取代反应的反应温度为20～80℃。

所述的步骤(1)中，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、卤代烃、酮类中的一种或两种以上混合。

所述的步骤(1)中取代反应后，进行萃取、结晶，萃取溶剂选自四氢呋喃、卤代烃、酯类中的一种或两种以上混合，结晶溶剂选自卤代烃、酯类中一种或两种混合。

所述的步骤(2)中，7β-叔丁氧羰基-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧基)-乙基吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和浓盐酸的摩尔比为1∶5～1∶40。

所述的步骤(2)中，反应温度为10～60℃。

所述的步骤(2)中，有机酸选自脂肪酸中的一种或两种混合物。

所述的步骤(2)中，反应后进行结晶纯化，结晶溶剂选自酯类、酮类中的一种或两种混合物。

本发明只需两步反应便可得目标产物，且无需过大孔树脂，所需时间不到现在技术的一半，总收率是现在技术的3倍以上，约73％，具有操作简单、反应时间短、收率高、纯度高、成本低、环保、适合工业化生产的优点。

具体实施方式