[发明专利]一种卡巴拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及利用手性有机小分子催化亚胺的还原制备卡巴拉汀的关键手性胺中间体，并最终实现卡巴拉汀的不对称合成。

背景技术

卡巴拉汀(Rivastigmine)，化学名(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯基酯，又名艾斯能、利斯的明，是手性胺类药物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体，S构型是其活性成分。是由瑞士Novartis公司研发的新型抗老年痴呆药物，对晚期患者疗效更显著，为目前国际评价最高的改善阿尔茨海默型痴呆症状的药物。其属于第三代改善胆碱系统功能的药物，是氨基甲酸酯类的可逆胆碱酯酶抑制剂，2000年在中国上市。另外，它还可以抑制丁酰胆碱酯酶，发挥双重抑制作用，用于治疗轻、中度帕金森型痴呆症。随着经济水平和生活水平的提高，人口逐渐呈现老龄化，老年痴呆患者也迅速增多，该药的市场巨大。然而由于该药的生产成本较高，最终市场价格昂贵。所以寻找合适的、更优化的合成方法，降低生产成本，造福广大老年痴呆患者十分必要。

对卡巴拉汀的合成，难点在于通过经济简便的方法获得高光学纯度的产物。目前文献报道的合成方法主要有两类：

第一类：拆分法

直接拆分卡巴拉汀消旋体，得S构型的卡巴拉汀(US5602176，DE3805744，WO2005061446，GB2203040)。

拆分消旋胺或醇中间体，获得关键的手性胺或手性醇中间体，再通过后续转化得到S构型的卡巴拉汀产物。如：消旋3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚拆分法(CN101580482，US20060122417，WO2008020452)，消旋N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-甲氨基乙基)苯基酯拆分法(CN101016257)，消旋N-甲基间羟基苯基乙基胺或N-甲基间甲氧基苯基乙基胺拆分法(WO2007014973)，消旋间甲氧基苯基乙基醇拆分法(J.Org.Chem.2009，74(15)，5304)，N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-羟基乙基)苯基酯拆分法(J.Org.Chem.2010，57(9)，3105)等。

第二类：不对称诱导合成法

在钛酸四异丙酯催化下，3-乙酰氧基苯乙酮与(S)-α-苯基乙基缩合生成亚胺，亚胺在手性胺的诱导下可进行高选择性不对称诱导还原，脱除诱导基团即可得S构型的3-乙酰氧基苯基乙基胺中间体，在此基础上合成卡巴拉汀(CN101481335，CN101481333)；由间甲氧基苯乙酮出发，经类似方法也可得S构型的卡巴拉汀(Syn.Comm.2009，39(9)，1527-1533)。

同样以间甲氧基苯乙酮出发，以(R)-叔丁基亚磺酰基为手性诱导基团，进行不对称诱导还原，制备(S)-间甲氧基苯基乙基胺中间体并最终合成手性的卡巴拉汀(CN101134738)。

拆分法所用试剂相对比较便宜，但只有一半的消旋体能被利用，另外一构型被浪费，成本高、废物量大；而手性诱导合成法需要使用化学计量的手性诱导剂，且手性诱导剂无法回收，原子经济性差，成本高。因此，发展合成卡巴拉汀药物的经济实用、环境友好的新方法很有必要。

发明内容

不对称催化可通过使用小量的催化剂进行手性增值，效率高，原子经济性好，是绿色生产的理想选择。尤其是不对称有机小分子催化，使用造价低廉的有机小分子催化剂代替传统的过渡金属催化剂实现不对称催化，更加具有成本低廉和环境友好的优势。本发明拟首次将不对称有机小分子催化应用于对卡巴拉汀关键手性胺中间体的合成，利用之前发明的N-叔丁基亚磺酰基脯氨酸酰胺类路易斯碱催化剂(PCT/CN2009/001257)，通过其高效高选择性的不对称催化还原，解决(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成难题，从而发展具有工业化应用前景的卡巴拉汀药物绿色合成新方法。

本发明的目的是应用手性有机小分子催化的亚胺不对称还原反应，构建卡巴拉汀的关键手性胺中间体，并实现卡巴拉汀药物的不对称催化合成。

本发明的目的是通过下述具体技术方案来实现的：

(1)N原子上带保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成：以三氯硅烷为还原剂，对N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的间甲氧基苯乙酮亚胺进行不对称催化氢转移还原，制备N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺；

(2)(S)-间甲氧苯基乙基胺中间体的合成：N原子上带甲氧苯基类或苄基类保护基的(S)-间甲氧苯基乙基胺分别用硝酸铈铵氧化或催化氢化脱保护基的方法脱除N原子上的保护基，制备(S)-间甲氧苯基乙基胺；