[发明专利]一种利马前列素关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性化合物的制备方法，具体的涉及一种利马前列素中间体的制备方法。

背景技术

利马前列素化学名称为：(E)-7-[(1R，2R，3R)-3-羟基-2-[(3S，5S)-(E)-3-羟基-5-甲基-1-壬烯基]-5-氧代环戊基]-2-庚酸((E)-7-[(1R，2R，3R)-3-hydroxy-2-[(3S，5S，E)-3-hydroxy-5-methylnon-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]hept-2-enoic acid)，结构如式10化合物所示。

利马前列素具有血管扩张、增加血流和抗血小板凝集的作用，临床上用于改善血栓闭塞性脉管炎引发的各类缺血性症状，如溃疡，疼痛、冷感；以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状和行走能力。利马前列素由于其口服有效，药效良好，用药便捷，因而具有广阔的应用前景。利马前列素α-环糊精系小野药品及大日本制药公司开发的口服PGE1衍生物，用于治疗溃疡，疼痛以及改善后天性腰椎管狭窄症的主观症状。

利马前列素(式10化合物)由利马前列素关键中间体(式9a化合物)制备得到。目前，由文献US4294849报道的制备利马前列素关键中间体(式9a化合物)的合成工艺，以式8a化合物为起始原料，采用非手性合成的方法制备得到式9a化合物，收率极其低下。制备得到的醇式9a’化合物必须经过两次柱层析分离纯化去除羟基异构体和甲基异构体后才能得到式9a化合物。

该工艺以非手性化合物为起始原料，采用非手性合成的方法，形成的中间体均为非手性化合物。制备过程必须经过多次分离纯化，才能得到高光学纯度的利马前列素中间体，导致该工艺耗费大量的溶剂，生产效率极低，而且扩大规模的难度较大，不符合工业化生产的要求。

因此，本领域迫切需要开发一种生产成本低，高效，方便，适合工业化生产的利马前列素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列素的工艺。

发明内容

本发明的目的提供一种生产成本低，高效，方便，适合工业化生产的利马前列素关键中间体化合物，以及相应的制备利马前列素的工艺。

在本发明的第一方面，提供了一种式I手性化合物，

其中，

R₁为C₁-C₁₀的直链或支链烷基、三氟甲基、或三氯甲基；

R₂为C₁-C₁₀的直链或支链烷基；

R₃为硅烷基或四氢吡喃基；和

X为O或OH，附加条件是：当X为O时，X与相邻的C之间为双键，以及当X为OH时，X与相邻的C之间为单键。

在一优选例中，所述的化合物的结构如式1所示：

在一优选例中，所述化合物的结构如式2所示：

在一优选例中，所述化合物具有选自下组的一个或多个特征：

R₁为C₁-C₄的直链或支链烷基、或三氟甲基；

R₂为C₁-C₄的直链或支链烷基；和/或

R₃为三乙基硅基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或四氢吡喃基。

在另一优选例中，R₁为甲基。

在另一优选例中，R₂为甲基。

在另一优选例中，R₃为四氢吡喃基。

在一优选例中，R₁为甲基，R₂为甲基，和/或R₃为四氢吡喃基。

本发明第二方面提供了一种制备式I手性化合物的方法，包括步骤：

(a)在酸性条件下，于惰性溶剂中，将式3化合物和式4化合物反应，形成式5化合物；

(b)在碱性条件下，于惰性溶剂中，将式5化合物与式6化合物反应，形成式7化合物；

(c)在碱性条件下，于惰性溶剂中，将式7化合物与式8化合物反应，形成式1化合物；

和(d)任选地，将式1化合物还原，形成式2化合物：

其中，上述各式中，