[发明专利]含扑热息痛结构的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制备方法和使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制备方法和使用方法，具体地说是用于高聚物表面抗凝血的含扑热息痛结构的聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯及其制备方法和使用方法。

背景技术

近年来，应用于血液接触的生物医用材料表面的血液相容性的研究受到了人们的关注，成为了一个研究热点。血液相容性(Blood -compatibility)是指材料与血液接触后不引起血浆蛋白的变性、不破坏血液的有效成分、不导致血液的凝固和血栓的形成。早在上世纪60年代就已经发现，生物材料植入体内与血液接触后，将会引起蛋白质分子在材料表面的吸附，进而诱发血液的凝固以致形成血栓。那之后，人们便为寻找一种与血液接触后不会触发血液凝固的生物材料（即抗凝血材料）展开了一系列的研究工作。对于应用于血液接触的生物医用材料，例如体外装置、血管移植物以及导管等，最重要的指标就是血液相容性。要解决血液相容性问题首先要了解材料的凝血过程及机理。

血液在材料表面上的凝固是材料表面与血液相互作用的结果。当普通的生物医用材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。一般认为：血液的凝血分为两个过程。首先，血浆蛋白（纤维蛋白、白蛋白、球蛋白）吸附在材料表面，形成厚度大约20nm的蛋白质吸附层。这一过程十分迅速,大约只需几秒。材料的表面性质极大地影响着吸附蛋白层组成、结构。这对血栓的形成起重要作用。其次，吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca²⁺存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形成。与蛋白质、血小板吸附的同时，血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生成凝血酶。凝血酶催化血液循环中的可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。纤维蛋白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动性下降，最后凝结成块状物即形成血栓。

在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。其中最核心的过程是蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血。

半个多世纪以来这种关系一直都只能用假说来描述材料表面性质、结构与抗凝血性能之间的关系的假说已多达10余个。但是大多假说只从材料的表面能量上考虑而忽视了高分子链结构以及凝血过程中级联反应的特点。与此不同，林思聪在1984年提出了“维持正常构象假说”，此假说从生物大分子和高分子材料的化学结构及凝血机理的角度出发，提出当抗凝血材料和血液接触时其表面分子结构应能维持生物大分子的正常构象。该假说的内容主要有以下三点：（1）抗凝血性材料表面的分子结构应能消除或减轻材料表面致使血蛋白/血细胞正常构象变化影响。（2）血液与材料接触而引发的一系列生化反应。作为抗凝血性生物材料，其表面的分子结构应能维持与其相接触的血蛋白/血细胞的正常构象。（3）抗凝血性生物材料表面的分子结构必须是海藻状的链结构。这种链结构的特点是水溶性的、分子间作用力小以及有足够的链长而能在血液相中漂动。

依据上述假说和材料表面的凝血机制可知：形成血栓的任何一个环节受到抑制或阻断,都可得到良好的抗凝血性。目前，提高高分子材料的抗凝血性主要有以下几种途径：（1）构建生物惰性表面（2）负载生物活性物质（3）表面防生化（4）表面微相分离等。根据这些途径，经过人们的不懈努力和探索，已合成了许多抗凝血性材料。

目前被公认的三大类抗凝血性最好的材料分别是：（1）表面肝素化材料（2）磷脂聚合物（3）聚乙二醇及其衍生物。

聚乙二醇及其衍生物具有优良生物相容性、血液相容性及抗蛋白质黏附性。当聚乙二醇链段位于侧链（即成海藻状的PEG链结构）时，其生物相容性与血液相容性将由于空间效应而进一步得到增强。

聚乙二醇链是各类水溶性高分子链结构中分子键作用力最小的。数据显示：(1)海藻状的PEG链结构可以增加材料的抗凝血性；(2)PEG链对材料抗凝血性的改善与其链长有关。