[发明专利]一类新型的AKT/PKB激酶激动剂的获得及其用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类新型的AKT/PKB激酶激动剂的获得及其用途。其技术特征在于利用高通量Cytoblot筛选方法，对华北制药新药研究开发公司1693种含微生物来源的代谢单体化合物进行筛选，发现一种可以显著激活AKT/PKB激酶磷酸化的单体化合物；通过UV衍射，HPLC分析，NMR解码，鉴定该化合物为阿扎霉素B(Elaiophylin)；并发现其衍射物11-O-monomethylelaiophylin和Efomycin同样可以显著激活AKT/PKB激酶的活性。在GK大鼠糖尿病模型中，发现阿扎霉素B可以激活GK大鼠心肌细胞和肾脏细胞中AKT/PKB激酶磷酸化及下游靶点，并显著改善GK大鼠心脏功能和肾脏功能。同时在裸鼠皮下瘤模型中，该化合物尽管可以激活皮下瘤AKT/PKB磷酸化的水平，但并不促进肿瘤的生长。专利内容属于糖尿病治疗领域。

二、背景资料

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的慢性内分泌代谢疾病，伴随着胰岛β细胞胰岛素分泌及(或)作用缺陷所引起的糖脂和蛋白质代谢紊乱。据2009年国际糖尿病联盟公布的资料，全世界成年糖尿病患者人数约有2亿8千万，其中2型糖尿病患者的人数占整个糖尿病患者90％以上，据其预测到2030年，全世界罹患糖尿病的人数预计会达到4亿3千万；2010年，我国学者在新英格兰杂志最新报道，据流行病学资料预测我国患者目前已达9240万以上，而且发病人数正以惊人的数目增长。糖尿病已是继心脑血管病和肿瘤之后，危害人类生命健康的重大疾病。伴随着糖尿病的进程，人体内的代谢紊乱如得不到较好的控制，将会导致视力受损甚至丧失，糖尿病心肌损害，肾脏损害，神经退行性病变和微血管病变等多种难以治愈的并发症，甚至导致死亡。特别是2型糖尿病的心血管并发症之一----糖尿病心肌病已成为老年糖尿病患者死亡的主要原因。目前用于2型糖尿病的治疗药物除了Insulin、双胍类、磺脲类、α-糖苷类抑制剂和噻唑烷二酮类外；针对糖尿病复杂的病理生理特点，同时出现了多种新型的小分子靶向药物，包括DPP-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)，GLP-1受体拮抗剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists)，SGLT抑制剂(sodium-glucose co-transporter inhibitor)，CB1抑制剂(cannabinoid receptor 1)等，它们都在不同程度上对糖尿病的症状和进程起到了改善和控制的作用。AKT/PKB激酶是细胞信号通路中一个非常关键的中心节点，它能感受诸如：胰岛素、胰岛素样生长因子等细胞内外多种生长因子和细胞因子刺激，在葡萄糖转运、糖酵解、蛋白合成、脂质合成、糖原合成、糖异生、细胞生存、细胞大小及细胞周期等细胞生物行为中发挥重要作用。众多研究提示：AKT/PKB激酶有可能在胰岛素抵抗和糖尿病的发生和发展中具有重要作用。

1、研究证实，AKT/PKB激酶可以调控胰岛素抵抗和糖尿病病理生理进展过程中的多种重要靶分子，譬如：可以介导胰岛素刺激引起的葡萄糖转运体蛋白GLUT4发生膜转位，增加细胞对葡萄糖的吸收；使得eNOS磷酸化，促进胰岛素刺激下的舒血管作用，对保护和修复血管内皮细胞具有重要意义；抑制GSK3β磷酸化，促进糖原合成，有利用为骨骼肌和心肌细胞提供能量并维持血糖浓度；磷酸化转录因子FOXO1，促进胞核中的FOXO1转位到胞浆中，抑制胞核中的FOXO1启动下游靶基因；同时有报道，发现AKT/PKB激酶可以介导糖脂代谢关键基因PPAR-γ的转录等；

2、AKT/PKB基因敲除小鼠(knockout mice)实验提示，Akt-2缺失的小鼠会出现典型的糖尿病表型，包括：胰岛素抵抗，高糖血症，高胰岛素血症和糖耐量减低等。非常有意思的是，在Akt-2缺失的小鼠成纤维细胞中，外源性的表达Akt-2基因后，可以成功恢复细胞对糖的吸收能力；

3、在GK糖尿病大鼠模型和2型糖尿病患者的骨骼肌细胞，脂肪细胞，甚至是血管内皮细胞中，普遍存在AKT/PKB激酶磷酸化被抑制的现象；

但是，目前还未见明确以激活AKT/PKB激酶磷酸化为靶点的药物在糖尿病中的应用报道。那麽外源性的激活AKT/PKB激酶磷酸化是否真的对胰岛素抵抗和糖尿病具有治疗价值呢？

三发明内容：