[发明专利]一种治疗肿瘤药物喷雾剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，是涉及一种用于肿瘤治疗的药物榄香烯喷雾剂的制备方法。

技术背景

恶性肿瘤具有高度浸润、复发、转移等生物学特性，在术前皮肤准备时的磨擦、手术时的挤压、触摸均可使肿瘤细胞浸润、扩散、转移或污染手术创面，因此，目前的手术大多采用根治性手术，根治性手术是指对原发灶的广泛切除并连同周围淋巴结转移区的整块切除，手术切除肿瘤的同时常需切除一部分正常组织，这种方式虽有效防止了肿瘤细胞的浸润、扩散和转移，同时也降低了患者的机体抵抗力。即便采取这种方式，仍有30％以上的手术病例出现了复发、扩散和转移。

国内外许多科研数据显示，术后残存肿瘤细胞增殖遵循冈珀茨氏生长曲线规律，即术后肿瘤细胞成指数性生长，同时在术后0-7天内，G₀期肿瘤细胞几乎为零，对药物最敏感，术后立即用药是预防肿瘤细胞复发、扩散、转移的最佳时机。目前肿瘤化疗药物大多是细胞毒药物属非特异性选择药物，其作用肿瘤细胞的同时也抑制正常细胞的生长，尤其是抑制手术创口愈合，因此，临床上大多肿瘤化疗药物都是在肿瘤切除手术1-2周后用药，这也错过了最佳治疗时机。目前，国际上还没有肿瘤切除术后局部喷洒，预防肿瘤细胞复发、扩散、转移的药物。

上世纪70年代，人们已发现从温郁金中提取的莪术油具有抗病毒、抗肿瘤作用；90年代又从莪术油中分离得榄香烯，经研究认为榄香烯是抗肿瘤的有效成分，其作用机理是榄香烯与肿瘤细胞具有强亲和力，通过破坏肿瘤细胞膜，改变肿瘤细胞膜的通透性，导致肿瘤细胞间质外泄，诱导肿瘤细胞凋亡，榄香烯直接与肿瘤细胞接触更能发挥其抗肿瘤的疗效。

如中国专利“榄香烯乳注射液及其制备方法”(ZL93110091.7)便公开了这样一种以榄香烯为主要成份的乳注射液，其中榄香烯是从莪术中提取的，由β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯以及其它倍半萜类化合物组成，该制剂在临床应用过程中通过胸腹腔注射治疗恶性胸腹水及静脉注射治疗多种恶性肿瘤。由于榄香烯抗肿瘤的机理系榄香烯直接与肿瘤细胞接触疗效最好，榄香烯被包裹在乳滴中，榄香烯未能直接与肿瘤细胞接触，存在剂型不能充分发挥榄香烯药效的缺点。

又如中国专利“β-榄香烯气雾剂及其制备方法”(ZL02132874.9)公开了一种从香茅草中提取的β-榄香烯气雾剂及其制备方法。此气雾剂由于从香茅草中只提取β-榄香烯，缺少γ-榄香烯、δ-榄香烯等部分倍半萜类化合物，与从莪术中提取榄香烯的提取物相比，其治疗效果较差；同时此气雾剂采用乳化技术，制成水包油型乳剂，将有效成分β-榄香烯包封在乳滴中，有效成分榄香烯没有直接与肿瘤细胞接触，不能充分发挥榄香烯的药效，其临床疗效不理想；另外气雾剂采用乳化技术，制成水包油型乳剂，由于榄香烯乳剂与榄香烯比较存在乳粒粒度大且粒度不均一的特点，制成气雾剂易造成含量不均一，导致药效不稳定；由于气雾剂的特点要求根据药物及所选用抛射剂的不同性质采用不同的剂型，制备工艺要求很严格，该专利完全采用中国专利“榄香烯乳注射液及其制备方法”(ZL93110091.7)的药物制备方法，声明制成气雾剂，却没有说明选用何种抛射剂，如何制备，存在气雾剂的制备太笼统，可操作性不强，缺乏实用性；国际上目前通用的气雾剂抛射剂有氟氯烷烃类、碳氢化合物及压缩气体三类，氟氯烷烃类从工艺要求上来说存在沸点低、常温下蒸汽压略高于大气压、易控制、性质稳定、不宜燃烧等特点，是很好的抛射剂，但该类物质能破坏臭氧层，造成臭氧空洞、对橡胶塑料有腐蚀作用，国际上已禁用，碳氢化合物存在易燃、易爆不易单独使用的缺点、常与氟氯烷烃类合用，压缩气体常温时蒸汽压过高、若在常温下充入它们的非液化气体，压力容易迅速降解、达不到持久的喷射效果、在气雾剂中基本不用，该专利如采用氟氯烷烃类或氟氯烷烃类与碳氢化合物混合物做抛射剂存在破坏臭氧层，不利于环保的缺点，如用压缩气体做抛射剂存在制备的产品易出现质量不合格的情况。

发明内容：

本发明的目的之一是为了解决现有技术存在的不足，将抗癌有效成分榄香烯通过压缩气体直接抛射形成喷雾剂，直接喷洒在肿瘤部位，榄香烯与肿瘤细胞直接接触，即可充分发挥榄香烯与肿瘤细胞的强亲和力，诱导肿瘤细胞凋亡作用；榄香烯喷雾剂具有药物分布均匀、局部浓度高、起效快、疗效好、药效稳定的特点，又避免气雾剂使用氟氯烷烃类对环境的破坏，满足环保的要求。

本发明的目的之二是解决了目前国际上没有肿瘤切除术后局部喷洒，预防肿瘤细胞复发、扩散、转移的药物问题。

临床上主要用于皮肤癌、鼻咽癌、牙龈癌、宫颈癌等及肿瘤切除手术直接喷洒。

实施例1：