[发明专利]释放传质速率可调控型智能给药载体及其制备方法

权利要求书

1.一种释放传质速率可调控型智能给药载体，其特征在于所述给药载体为中空球形微囊，其囊膜主要由聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]、超顺磁性Fe₃O₄纳米颗粒、聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球或聚[N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]温敏亚微球组成，其中聚[甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯]为囊膜基体，超顺磁性Fe₃O₄纳米颗粒、聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球或聚[N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]温敏亚微球均匀分散于囊膜中。

2.根据权利要求1所述的释放传质速率可调控型智能给药载体，其特征在于在pH为7.4的缓冲溶液中，所述微囊的粒径为200μm～500μm，囊膜厚度为30μm～80μm。

3.根据权利要求1或2所述的释放传质速率可调控型智能给药载体，其特征在于所述超顺磁性Fe₃O₄纳米颗粒的质量分数为2％～10％，聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球或聚[N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]温敏亚微球的质量分数为2％～13％。

4.根据权利要求1或2所述的释放传质速率可调控型智能给药载体，其特征在于所述聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球或聚[N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]温敏亚微球在30℃水中的粒径为300nm～1100nm，所述超顺磁性Fe₃O₄纳米颗粒的粒径为8nm～12nm。

5.根据权利要求3所述的释放传质速率可调控型智能给药载体，其特征在于所述聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球或聚[N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酰胺-共聚-烯丙胺]温敏亚微球在30℃水中的粒径为300nm～1100nm，所述超顺磁性Fe₃O₄纳米颗粒的粒径为8nm～12nm。

6.一种权利要求1至5中任一释放传质速率可调控型智能给药载体的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：

(1)温敏亚微球的制备

在室温、常压下将单体N-异丙基丙烯酰胺、交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、引发剂加入去离子水中形成混合液，所述混合液中，单体N-异丙基丙烯酰胺的浓度为0.05mol/L～0.20mol/L，引发剂的浓度为0.25g/L～0.70g/L，交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺与单体N-异丙基丙烯酰胺的摩尔比为0.01～0.1∶1；

在氮气环境中将所述混合液升温至60℃～70℃并在该温度下反应至少2小时，反应结束后，将反应液用去离子水离心洗涤即得到聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球；

(2)改性超顺磁性Fe₃O₄磁性流体的制备

在室温、常压下将超顺磁性Fe₃O₄纳米粒子加入浓度0.8mol/L～1.2mol/L的四甲基氢氧化铵水溶液中，搅拌至少16小时形成磁性流体，超顺磁性Fe₃O₄纳米粒子的加入量以其在磁性流体中的浓度达到60g/L～100g/L为限，然后在磁性流体中加入3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷，搅拌至少30分钟，即得到改性超顺磁性Fe₃O₄磁性流体，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的加入的量为0.5ml～1ml/克超顺磁性Fe₃O₄纳米粒子；

(3)中间相流体、内相流体和外相流体的配制

中间相流体的配制：在室温、常压下将单体甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、第一光引发剂、水相乳化剂和粘度调节剂加入去离子水中并进行搅拌，当单体甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、第一光引发剂、水相乳化剂、粘度调节剂溶解后，在搅拌下加入步骤(1)制备的聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球和步骤(2)制备的改性超顺磁性Fe₃O₄磁性流体，在混合均匀后用酸调节所形成混合液的pH值至4.3～8，所述混合液中，单体甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的浓度为1.0mol/L～1.5mol/L，交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺与单体甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的摩尔比为0.025～0.1∶1，第一光引发剂的浓度为2.5g/L～7.5g/L，水相乳化剂的浓度为5g/L～20g/L，粘度调节剂的浓度为25g/L～70g/L，聚(N-异丙基丙烯酰胺)温敏亚微球的浓度为5g/L～20g/L，改性超顺磁性Fe₃O₄磁性流体的浓度为100ml/L～165ml/L。

内相流体的配制：内相流体为含有油相乳化剂的大豆油，在室温、常压下将油相乳化剂加入大豆油中并混合均匀即形成内相流体，所述内相流体中，油相乳化剂的浓度为10g/L～30g/L；

外相流体的配制：外相流体为含有油相乳化剂的大豆油，在室温、常压下将油相乳化剂加入大豆油中并混合均匀即形成外相流体，所述外相流体中，油相乳化剂的浓度为50g/L～80g/L；

(4)给药载体的制备

分别将步骤(3)配制的内相流体、中间相流体和外相流体注入毛细管微流体装置的注射管、过渡管和收集管，形成单分散的油/水/油乳液，然后将所述单分散的油/水/油乳液引入装有收集液的反应容器并在N₂氛围下于0℃～5℃用紫外光照射至少30分钟、聚合反应0.5～1小时即形成微囊；所述收集液为含有油相乳化剂和第二光引发剂的大豆油，收集液中，油相乳化剂的浓度与外相流体中油相乳化剂的浓度相同，第二光引发剂的浓度为5g/L～20g/L；所述内相流体的流量为150μL/h～250μL/h，中间相流体的流量为300μL/h～600μL/h，外相流体的流量为1500μL/h～3000μL/h；

将聚合反应形成的微囊从收集液中分离出来并用异丙醇洗涤除去外相流体和内相流体，然后将洗涤后的微囊分散于去离子水中置换出异丙醇即得到所述给药载体。