[发明专利]一种盐酸阿扎司琼化合物及其制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿扎司琼化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸阿扎司琼(Azasetron hydrochloride)，化学名称为：(±)N-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，分子式：C₁₇H₂₀ClN₃O₃·HCl，分子量：386.28；CAS号：123040-69-7；结构式为：

盐酸阿扎司琼为5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂类止吐药，与5-HT3受体有高度亲和力，具有强效、选择性地拮抗5-HT3受体的作用，盐酸阿扎司琼静脉注入机体后，能高度拮抗5-羟色胺诱发的心动过缓，临床上盐酸阿扎司琼用于治疗抗恶性肿瘤药(顺铂等)引起的恶心、呕吐等消化道症状。

文献报道盐酸阿扎司琼的合成有两条路线：

(1)水杨酸甲酯经氯化、硝化、还原、与氯乙酰氯环合、甲基化和水解制得6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸，再经氯化、与3-氨基奎宁环反应及成盐制得盐酸阿扎司琼；

(2)水杨酸甲酯经氯化、硝化、还原、与氯乙酰氯环合、甲基化和水解制得6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸，然后再经活化酯化、胺解和成盐制得盐酸阿扎司琼。

上述合成方法合成的盐酸阿扎司琼，收率低，产品纯度不高，很难达到质量标准要求。

目前，盐酸阿扎司琼国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高。因此，如何提高盐酸阿扎司琼的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明提供的制法所针对的盐酸阿扎司琼是目前已知的合成方法所制得的盐酸阿扎司琼粗品或者市售的或者进口的盐酸阿扎司琼原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸阿扎司琼。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸阿扎司琼的纯度：

步骤1)，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸阿扎司琼不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得阿扎司琼的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

步骤3)，向阿扎司琼的氨水溶液中加入浓度75％的乙醇直至无水乙醇，然后滴加浓盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸阿扎司琼精品。

具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化盐酸阿扎司琼的方法。

步骤1)，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干。

一般情况下，本发明要精制纯化的原料盐酸阿扎司琼中还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，以及在后处理或存放期间生成的聚合物类物质，这些聚合物类物质在较高温度下处理或存放时更容易生成。

我们注意到，这些杂质性物质是导致原料盐酸阿扎司琼纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料盐酸阿扎司琼混杂在一起。

我们发现，这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大，而盐酸阿扎司琼在乙醇或乙酸乙酯中几乎不溶。根据本发明，经过步骤1)的处理，可以将这些杂质从盐酸阿扎司琼中分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，优选加入乙醇或乙酸乙酯，最优选加入乙醇。控制温度不超过30℃，优选不超过25℃，更优选不超过20℃，在此过程中剧烈搅拌。

我们发现，在加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂时如果温度过高，则容易造成目标物因溶解而流失，若更高温度，如高于80℃，盐酸阿扎司琼由于降解和聚合反应会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而温度越低，盐酸阿扎司琼在有机溶剂中越不溶解，但太低的温度也影响有机性杂质的溶解除去。