[发明专利]一种制备18F-FLT的工艺及其配套试剂盒

说明书

技术领域

本发明涉及正电子药物及其试剂盒的制备，属于放射性药物及核医学技术领域。

背景技术

正电子发射计算机断层( PET) 是现代生物医学的尖端技术,它可从分子水平显示机体及病灶组织的细胞代谢、细胞功能、细胞增殖状况,是诊断肿瘤和评价肿瘤生物学特性的有利工具。目前常用的PET示踪剂是18F-FDG,但其主要反映体内葡萄糖代谢的情况,不能高特异性、高选择性地检测肿瘤，而且18F-FDG无法分辨肿瘤和炎症。相比之下,显像DNA合成途径可检测到肿瘤细胞增殖的改变,能分辨出肿瘤和炎症，从而能够特异地诊断肿瘤。

18F-FLT是一种胸腺嘧啶类似物，能够和胸腺嘧啶一样进人细胞内，并被细胞质内的人胸苷激酶-1(thymidine kinase-1, TK-1)磷酸化，但由于3'端氟原子的置换，其磷酸化后的代谢产物不能进一步参与DNA的合成，也不能通过细胞膜返回到组织液而滞留在细胞内。肿瘤细胞在增殖的过程中，DNA的合成需要TK-1上调，加快核苷类底物的合成利用，因而处于S期的细胞TK-1活性增强，18F-FLT PET通过反映TK-1的活性而间接反映肿瘤细胞的增殖状况，有助于对肿瘤进行良恶性鉴别、疗效评估和预后判断，是具有应用前景的PET用显像剂。

合成18F-FLT的前体较多，主要有5种，但目前报道合成效率最高的前体是MTR-Nos-Boc-LT（3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷）。现有的制备方法，其主要步骤均是：1、K222/K2CO3将18F-离子从QMA柱淋洗下来，蒸发干燥；2、加入无水乙腈，干燥；3、加入前体，进行亲核取代反应；4、加入盐酸溶液，高温水解；5、加入氢氧化钠，中和；6、最后经纯化去除氟离子等杂质，过无菌滤膜得到无色透明的中性注射液。

主要反应如下：

但现有合成18F-FLT的工艺存在明显不足：（1）合成效率普遍较低，为了提高合成效率，需要的前体用量很大（多在30-40mg）且反应慢，而18F-FLT的前体价格贵，增加前体用量就增加了合成成本；（2）反应中需加入毒性很高的K222，为了去除该K222，现有技术均采用HPLC纯化方法，繁琐并需要时间长，而由于F-18的半衰期为110min左右，延长反应时间会降低合成效率；（3）另外，采用制备型HPLC分离时有比较多的放射性损失在柱上，降低了合成效率，工作量大，不宜推广。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有合成18F-FLT的工艺的缺陷，提供了一种合成效率高、成本低的合成工艺。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种制备18F-FLT的工艺，步骤如下，a、用QMA柱对加速器生产的18F-进行捕获，然后用季铵盐溶液将QMA柱上的18F-淋洗到反应管里；b、将步骤a中淋洗后所得18F-进行除水；c、将18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT用质子溶剂溶解，加入到步骤b所得的18F-进行亲核氟化反应；d、将步骤c所得亲核氟化产物用盐酸溶液水解，用碱性缓冲溶液中和；e、纯化步骤d的中和液得到产品18F-FLT。

进一步地，所述步骤c的亲核氟化反应在密闭条件下加热至100-140摄氏度进行，反应时间5-20分钟。

所述步骤e的纯化过程为，粗产品依次经三氧化二铝柱、C-18柱纯化，再用注射用水洗柱，洗脱液经过无菌过滤后得终产品。

制备18F-FLT的工艺的配置试剂盒，包括前体瓶A、洗脱液瓶B、前体溶剂瓶C、酸瓶D和碱性缓冲溶液瓶E，每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的洗脱液瓶B内包括0.3-0.6ml水，0.3-0.6ml乙腈，10-40μl季铵盐，所述的季铵盐为TEABC或者TBAHCO3。每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的前体溶剂瓶C内包括1-4ml质子溶剂和0.1-0.4ml乙腈，所述的质子溶剂为叔丁醇或T -戊醇或2,3-二甲基-2-丁醇。每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的酸瓶D包括2-4ml浓度为1mol/L的盐酸。每10-30mg 18F-FLT前体MTR-Nos-Boc-LT所对应的碱性缓冲溶液B包括1.7-3.7ml浓度为1mol/L的氢氧化钠和2ml浓度为2mol/L的乙酸钠。