[发明专利]一种奥硝唑化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥硝唑化合物，通过其制法可以得到高纯度的奥硝唑，属于医药技术领域。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)，白色或微黄色结晶性粉末，化学名称：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃，分子量：219.63，结构式为：

奥硝唑是继甲硝唑和替硝唑后，于1977年由瑞士罗氏公司首次在德国上市的厌氧菌和抗滴虫药物，其发挥抗微生物作用的机理可能是：通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡；临床上奥硝唑用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。

US3435049A首先公开了由甲苯重结晶的奥硝唑，目前主要有3条合成路线：路线1，用2-甲基-5-硝基咪唑和双(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，得到1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，然后在浓盐酸作用下开环后得到奥硝唑粗品，用甲苯重结晶，但原料不易得；路线2，用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯甲烷在AlCl₃作用下反应得到，乙酸乙酯重结晶，但反应须严格无水；路线3，用2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷在甲酸中反应得到。

《中国医药工业杂志》2004，35(II)报道的奥硝唑的合成方法，收率只有51％。中国专利CN1651415A中介绍的一种奥硝唑光学对映体的制备方法，通过六步骤实验完成，较为复杂，所用试剂较多，成本高，而且收率较低。中国专利CN1800166A提供了奥硝唑光学对映体的制备及纯化方法，将2-甲基-5-硝基咪唑与具有光学活性的环氧氯丙烷反应，得中间产物再水解、酸化、中和，即得光学活性的奥硝唑，再纯化，得纯品S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑。

中国专利CN1923817A公开了奥硝唑的合成方法，使用lewis酸催化，其产率一般不到60％。CN101633643A提供一种新路线的奥硝唑化合物，通过将2-甲基-5-硝基咪唑和环氧氯丙烷在溶剂中反应，加入冰水混合物，调节pH值，重结晶，得到奥硝唑。

可以看出，现有技术的方法或者步骤繁多，不适合工业生产；或者收率较低，耗费了大量的原料，造成成本高企，或使用了毒性溶剂，造成药物的毒性残留，影响了制剂产品质量。

另外，在化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质例如2-甲基-5-硝基咪唑的含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术对此没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品或粗进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的化合物。本领域迫切需要研究出一种低成本、收率高、适用于大生产的奥硝唑的合成方法，以克服上述缺点。

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种奥硝唑化合物的纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，提高奥硝唑纯度，减少毒性溶剂的残留，本发明提供了一种奥硝唑化合物的纯化方法，本发明的制备方法能够提高制剂产品质量，减少毒副作用，适合于工业化大生产。

在分离纯化方面，本领域技术人员清楚地知道在获得高纯度高收率化合物方面由于化合物的特异性而面临种种困难，所有这些绝非按现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

一般而言，常规分离方法有，例如包括反应混合物的冷却，然后经过滤收集结晶的方法；包括加热结晶，并用醇例如甲醇或其类似物洗涤，然后蒸馏除去溶剂并冷却获得结晶的方法；溶剂萃取法；稀释法；重结晶法；柱色谱；制备薄层色谱等方法。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又可能存在多种多样组合性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，意外发现了一种奥硝唑化合物的纯化方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。

本发明提供的精制方法所针对的奥硝唑是目前已知的合成方法所制得的奥硝唑粗品或者市售的奥硝唑原料药，以下统称为本发明采用的奥硝唑粗品。