[发明专利]截短的人乳头瘤病毒58型L1蛋白

说明书

技术领域

本发明涉及分子病毒学和免疫学领域。具体地，本发明涉及一种截短的人乳头瘤病毒58型L1蛋白，其编码序列和制备方法，以及包含其的病毒样颗粒，所述蛋白和病毒样颗粒可用于预防HPV(特别是HPV58)感染及由HPV(特别是HPV58)感染所导致的疾病例如宫颈癌等。本发明还涉及上述蛋白和病毒样颗粒用于制备药物组合物或疫苗的用途，所述药物组合物或疫苗用于预防HPV(特别是HPV58)感染及由HPV(特别是HPV58)感染所导致的疾病例如宫颈癌等。

背景技术

人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV)属于乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)，为无包膜DNA病毒。该病毒基因组为双链闭环DNA，大小约为7.2～8kb，具有8个开放阅读框。该病毒基因组按功能的不同可以分为三个区域：①早期区(E)，约4.5kb，编码E1、E2、E4～E7共6个与病毒复制，转录及转化有关的非结构蛋白；②晚期区(L)，约2.5kb，编码主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2；③长调控区(LCR)，位于L区末端与E区起始端之间，长约800～900bp，不编码任何蛋白，含DNA复制和表达调控元件。HPV病毒颗粒直径为45～55nm，核衣壳呈20面体对称，有72个壳微粒，由L1及L2组成。

目前已知的HPV约有100多种亚型，在人群中主要引起皮肤，粘膜的疣状病变。根据其与肿瘤发生的关系，HPV可分为3组：①低或无致癌风险组，包括HPV6、11、39、41、42、43；②中度致癌风险组，包括HPV31、33、35、51、52；③高度致癌风险组，包括HPV16、18、58、45。

HPV分子流行病学调查证实，高危型HPV感染是宫颈癌发生的重要启动因子。在所有宫颈癌标本中，HPV DNA检出率高达80％以上。宫颈癌是一种常见的女性恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌，是严重威胁女性健康的杀手。据统计，每年世界范围内约有490,000例的新发病例，约有270,000人死于该疾病(Boyle，P.，and J.Ferlay.Ann Oncol 2005，16：481-8)。在所有宫颈癌病例中，发生于发展中国家的占了约83％，在这些国家中，宫颈癌甚至能够占到女性恶性肿瘤的15％。而在发达国家，这个数字仅占到1.5％。在撒哈拉以南地区，中南亚，拉丁美洲，东亚均为宫颈癌的高发区。我国也属于宫颈癌高发区。在陕西略阳县，已婚妇女中宫颈癌的发病率高达1026/100000。

有关世界范围内宫颈癌标本中HPV型别分布的荟萃分析发现，宫颈癌中最常见的HPV型别依次是16、18、45、31、33、58、52、35、59、56、6、51、68、39、82、73、66和70(按照降序排列，Clifford GM，Smith JS，Plummer M，et al.Br J Cancer，2003，88(1)：63-73)。

然而，HPV的型别分布表现出一定的地理分布及人群特点。特别地，在亚洲，HPV58的感染率高于欧美等发达国家。近期一项对中国妇女感染HPV型别的调查结果表明，在宫颈癌患者中HPV58的感染率为7.2％，在HPV16(58.7％)和HPV18(11.0％)之后，位于第3位，并且在高度鳞状上皮病变、低度鳞状上皮病变和正常妇女中，HPV58的感染率仅次于HPV16，位于第2位(Y P Bao，N Li，J S Smith and Y L Qiao.International Journal of STD & AIDS，2008，19：106-111)。这说明HPV58在中国妇女中的感染率高于世界范围水平，HPV58是中国妇女以及亚洲妇女普遍易感染的HPV型别。

目前已上市的HPV疫苗为Merck的及GSK的上述两种疫苗分别含有HPV6/11/16/18及HPV16/18VLP，但均不包含在中国及亚洲妇女中普遍易感的HPV58型别。

因此，针对中国以及亚洲等发展中国家妇女安全有效的HPV疫苗，特别是针对HPV16，18及58等高危型别的疫苗，是有效预防宫颈癌，改善广大妇女健康状况，特别是我国及亚洲妇女健康状况的有效途径。