[发明专利]一类喹唑啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类喹唑啉衍生物的制备方法。

背景技术

厄洛替尼，即化合物I的盐酸盐，是表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶域选择性抑制剂。表皮生长因子受体的过度表达存在于人类某些类型的癌细胞中，例如肺癌和乳腺癌。这导致了抗凋亡的信号级联Ras的不适当的激活，最终导致细胞增殖失控。对厄洛替尼敏感的非小细胞肺癌的研究表明，在表皮生长因子受体酪氨酸激酶域基因突变是激活抗凋亡通路的主要原因。

厄洛替尼通过结合腺苷三磷酸(ATP)在EGFR酪氨酸激酶的结合点来抑制该酶。因此，表皮生长因子受体酪氨酸激酶活化的Ras信号转导级联功能被抑制，肿瘤细胞的过度表达由此被抑制。

厄洛替尼最早由美国辉瑞(Pfizer)公司发现，并由美国OSI制药公司和基因泰克公司研制成功。2004年被美国FDA批准作为非小细胞癌症的治疗药物，并于2006年4月被中国国家药品食品监督管理局批准上市。

现有的厄洛替尼的合成方法中，关键步骤大都涉及中间体I a或其类似物的氯化(参见专利US5747498、US6900221、WO2007/060691、US2009/0306377和US2010/0094004)，所用试剂主要有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯等，反应条件苛刻且产率较低，同时对环境的污染也很大。中间体I a氯化后得到的产物I b在碱性条件下与3-乙炔基苯胺或其衍生物反应，得到所需产物I。该反应所需时间长，副产物多，产率不高。

另一类合成方法以专利WO2007/138612和WO2007/138613为代表，利用前体化合物I d或I e制备化合物I。但是在制备化合物I d或I e时，需要用到三氯化铝等较强的Lewis酸，后处理也有一定的难度，不适于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中厄洛替尼的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，而提供了一类喹唑啉衍生物的制备方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。

因此，本发明涉及一类如式I f所示的喹唑啉衍生物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在有机碱和多肽缩合剂的作用下，将化合物II与化合物III进行如下反应，即可；

其中，R¹为H、SiR^1aR^1bR^1c、

其中，R^1a、R^1b、R^1c、R^1a’、R^1b’和R^1c’独立地为：

(1)含有1到8个碳的直链烷基，含有2到8个碳的直链烯基，含有2到8个碳的直链炔基，含有3到8个碳的环烷基或含2到8个碳的饱和杂环基；

(2)被取代的含有1到8个碳的直链烷基，被取代的含有2到8个碳的直链烯基，被取代的含有2到8个碳的直链炔基，被取代的含有3到8个碳的环烷基或被取代的含2到8个碳的饱和杂环基；

(3)6到12个碳的芳基；

(4)被取代的6到12个碳的芳基；

(5)3到12个碳的杂芳基；

或者，(6)被取代的3到12个碳的杂芳基。