[发明专利]一种安贝生坦新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种 (+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸（安贝生坦，Ambrisentan）新晶型及其制备方法。

背景技术

安贝生坦是一种有效的选择性内皮素受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，抑制肺动脉压力升高，且不引起肝脏转氨酶水平的升高。安贝生坦由美国吉利德科学公司(GileadScience)研制，2007年被FDA批准用于治疗肺动脉高压，以改善患者的运动能力，提高生命质量，商品名Letairis?(US)和Volibris?(EU)。

安贝生坦，化学名(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸，分子式如(Ⅰ)所示

(Ⅰ)

众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定型态和共晶态形式。同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质，如溶解性质和溶出速度等。药物的存在状态和多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的意义。药物的存在状态和晶型属于何种晶系、何种点阵结构与药物分子结构有关，同时亦与制备时结晶方法有关。目前已有文献公开了两种安贝生坦晶型及其制备方法。

WO2010091877公开了安贝生坦的一种晶型，其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在8.9，12.3，17.9，26.9，11.1，13.1，14.1，15.2，18.2，20.6±0.2有特征峰。

WO2011004402又公开了一种安贝生坦晶型，其以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在7.462， 8.239， 11.781，12.703， 13.587， 14.842， 16.703， 17.660， 18.120， 18.740， 20.518， 21.741，22.722，24.139， 25.221，26.641，27.521，30.860， 7.980，8.781，12.08，12.999，14.499，15.100，17.441， 17.939，18.499， 20.120， 2 1.499， 22.261， 22.959，24.701，25.461，27.241，37.440±0.2有特征峰。

结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出纯度优良且重现性好的物理性能。本发明通过采用不同的制备方法，获得了一种不同于现有文献报道的安贝生坦新晶体，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种 (+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸（安贝生坦，Ambrisentan）新晶型，本发明的新晶型安贝生坦质量优良，重现性好，HPLC检测纯度可达99%以上。

本发明的另一个目的在于提供这种新晶型安贝生坦的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种安贝生坦新晶型，其特征在于使用Cu-K_α辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在14.06，15.48和28.82±0.2处有特征峰，在14.06±0.2处I/I₀=100；如图1和图2所示；具有如图3所示的核磁共振谱图的结构特征；具有附图4所示的DSC曲线，其放热峰约为151℃（±2℃）和181℃（±2℃），吸热峰为177 ℃（±2℃）。

本发明进一步公开了这种新晶型的安贝生坦的制备方法，其特征在于包括如下方法进行：

方法一：将安贝生坦固体粗品加到一种或多种有机溶剂的混合形式中，通过提纯处理后得到安贝生坦浓缩物，经10%Na₂CO₃水溶液提取、活性炭处理、6N盐酸酸化处理该浓缩物后析出固体，搅拌养晶，过滤得到本发明新晶型的安贝生坦。其中溶剂是安贝生坦固体粗品的9～11倍；或

方法二：将安贝生坦固体粗品经10%Na₂CO₃水溶液提取、活性炭处理、6N盐酸酸化处理后，加到一种或多种有机溶剂的混合溶剂中，通过提纯处理后，将反应液倒入水中，搅拌析出固体，养晶，过滤得到本发明新晶型的安贝生坦。其中溶剂是安贝生坦固体粗品的12～19倍。