[发明专利]一种氢化可的松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种绿色环保的氢化可的松的制备方法。

背景技术

氢化可的松（Hydrocortisone,HC）又称皮质醇（Cortisol），化学名称为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，是甾体激素类药物中产量最大的品种之一、也是制备其它几种重要甾体药物的原料药。目前中、美、英、法、日等国及欧洲药典均有收载。氢化可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，能影响糖代谢，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗过敏等作用，临床上主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗及先天性肾上腺皮质功能增生症的治疗，也用于类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘、过敏性疾病，并可用于某些严重感染和抗休克治疗等。

氢化可的松的制备，全化学合成法因工艺路线过长，反应特殊，工艺过程繁杂，总收率低，故无工业生产价值。全生物合成法受人关注，但还处于起步阶段，工业生产有待时日。

目前，氢化可的松工业化生产基本为半合成法。国内主要以黑根霉法和梨头霉法二种工艺路线生产，国外大都是用新月弯孢霉进行工业化生产，国内对用新月弯孢霉进行生物转化生产氢化可的松也有相关研究，但工业化生产较少。

黑根霉法生产：由16α,17α-环氧黄体酮先在C11位黑根霉氧化上α-OH后，经用铬酐氧化C11位上α-OH为酮基，再上溴脱溴、上碘置换得醋酸可的松，而后以缩氨脲保护C3、C20位上的酮基，用硼氢化钾还原C11位上酮基为β-OH，脱去C3、C20位上的保护基和水解C21位上的乙酰基后得氢化可的松。化学反应式如下：

化学反应式1：

其中缩氨脲保护C3、C20位上的酮基，用硼氢化钾还原C11位上酮基为β-OH，再脱去C3、C20位上的保护基，此法质量和收率均存在不足，且脱去C3、C20位上的缩氨脲保护基需用亚硝酸钠，是一种已知较毒的和致癌的物质。

梨头霉法生产：由16α,17α-环氧黄体酮先上溴脱溴、上碘置换得17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物S），再经梨头霉氧化直接引入C11位上β-OH得氢化可的松。化学反应式如下：

化学反应式2：

     梨头霉氧化直接引入C11位上β-OH，缩短了合成氢化可的松的工艺路线，目前国内生产氢化可的松的菌种是蓝色梨头霉，但蓝色梨头霉氧化专一性低，氢化可的松的收率受到限制。

新月弯孢霉法生产：由17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物S）先水解C21位上的乙酰基得17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮（化合物S），再经新月弯孢霉氧化直接引入C11位上β-OH得氢化可的松。化学反应式如下：

化学反应式3：

一般说来，新月弯孢霉对17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮-21-醋酸酯（醋酸化合物S）具有较低的脱乙酰活性；底物经新月弯孢霉转化，虽可在C11位上β-OH得到氢化可的松，但同时也会产生14α-OH副产物；通常先水解C21位上的乙酰基，再经新月弯孢霉氧化直接引入C11位上β-OH，工艺路线较简洁，但新月弯孢霉氧化转化率不高，氢化可的松的收率受到限制。

另外，近期中国专利文献公开的半合成法制备氢化可的松的新工艺有：

中国发明申请200710061256.3中的制备方法，以17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮为原料，经上碘置换、溴化脱溴、水解得氢化可的松。化学反应式如下：

化学反应式4：

其中R= -OCOR1，R1= 11个碳以下的烷基。

中国发明申请200710061260.X中的制备方法，以17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮为原料，经溴化脱溴、上碘置换、水解得氢化可的松。化学反应式如下：

化学反应式5：

其中R= -OCOR1，R1= 11个碳以下的烷基。