[发明专利]手性中间体(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属本发明涉及医药化学领域，尤其是医药中间体手性药物分子的制备领域。特别是涉及一种用于可用于合成慢性肾功能衰退接受剂配体、头孢类抗生素及新型膦配体的手性中间体(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐的制备。

背景技术

目前，目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50％以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。

膦配体是目前目前催化剂研究的热点，很多手性膦配体可用于过渡金属催化的不对称合成。在手性膦配体中出现(S)-1-环丁基-乙氨基的取代基结构。

此外，慢性肾功能衰退接受剂配体7-(6-甲氧基吡啶)-咪唑[4，5-b]吡啶衍生物，或者制备头孢类抗生素中间体的结构式中也出现这类的结构。可通过取代或还原等各种反应，将这一取代基加入到上述手性分子结构中。因此，需要一种中间体，可完成上述反应。对这类中间体的需求逐渐旺盛起来。

为实现上述目的，本发明设计并合成了一种新型分子“(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐”，可作为手性中间体，用于修饰分子，制备多种产品。

发明内容

本发明旨在提供一种医药中间体(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐。

本发明还提供了上述(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐的制备方法。

这种(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐为手性中间体，结构为：

制备方法是以1-环丁烷乙酮、(R)-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四异丙酯反应得到(R，Z)-N-(1-环丁基亚基)-2-叔丁基亚磺酰胺；再与三仲丁基硼氢化锂反应生成(R)-N-((S)-1-环丁基乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺；与盐酸醇溶液反应，析出沉淀得到(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐。

步骤包括：

(1)制备(R，Z)-N-(1-环丁基亚基)-2-叔丁基亚磺酰胺：将摩尔比为1∶1～1.2∶2～2.5的1-环丁烷乙酮、(R)-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四异丙酯与溶剂混合，在惰性气体保护下搅拌回流15～24小时；除去溶剂后洗涤干燥；溶剂为THF或乙腈；

(2)制备(R)-N-((S)-1-环丁基乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺：-60～-70℃、氮气或惰性气体保护条件下将三仲丁基硼氢化锂溶液滴加到(R，Z)-N-(1-环丁基亚基)-2-叔丁基亚磺酰胺溶液中，并搅拌均匀；升温到室温下反应1～4小时；

三仲丁基硼氢化锂和(R，Z)-N-(1-环丁基亚基)-2-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1.1～1.3∶1；

浓缩去除溶剂后产物用二氯甲烷或乙酸乙酯溶解并水洗；

收集有机相，干燥后浓缩，得到(R)-N-((S)-1-环丁基乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺的粗品；

(3)将(R)-N-((S)-1-环丁基乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺的粗品溶解在过量的盐酸甲醇溶液中，10～15℃下搅拌0.5～2小时；

然后浓缩去除醇；剩下的混合物中加入乙酸乙酯或石油醚，将析出的固体通过过滤，干燥得到(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐；盐酸甲醇溶液中HCl的含量为3～5mol/L。

本发明所制备得到的(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐是一种重要的手性医药中间体，可作为中间体，制备手性7-(6-甲氧基吡啶)-咪唑[4，5-b]吡啶衍生物，这是慢性肾功能衰退接受剂配体的有效成分。

此外还可用于制备多种抗癌药物，或合成头孢类抗生素的中间体，或者用于合成新型膦配体。

本发明的分子作为中间体，可通过加成或取代反应等连接到多种手性分子产品或中间体的结构中；制备方法简单，反应条件温和，原料易得而且产率高，是一种制备手性医药中间体的新方法。

附图说明

图1为实施例1所制备(R，Z)-N-(1-环丁基亚基)-2-叔丁基亚磺酰胺的¹H NMR图谱

图2～4为实施例3所制备(R)-N-((S)-1-环丁基乙基)-2-叔丁基亚磺酰胺的LCMS不同保留时间图谱

图5为实施例4所制备(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐的¹H NMR图谱

图6为实施例4所制备(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐的HPLC图谱

图7为实施例4所制备(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐的MS图谱

图8为实施例4所制备(S)-1-环丁基乙胺盐酸盐的SFC图谱

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明：

实施例1