[发明专利]一种炎琥宁无菌粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种炎琥宁无菌粉及其制备方法。

背景技术

炎琥宁，化学名为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐，由穿心莲提取物经酯化、脱水、成盐精制而成。炎琥宁具有清热，抗菌消炎，抗病毒等药理作用，适用于病毒性肺炎和病毒炎上呼吸道感染，有中药“抗生素”之称。目前，临床上炎琥宁使用的剂型为注射剂，包括溶液型注射剂与冻干粉针注射剂。

溶液型注射剂制备方法通常是将炎琥宁原料药溶解于过量的注射用水或生理盐水中，然后加碱调节至规定的pH值，或者再加入枸橼酸钠(pH值稳定剂)、L-半胱氨酸盐酸盐(抗氧化剂)、羟丙基-β-环糊精(增溶剂)等辅料，经脱炭过滤后，灌装于玻璃安培瓶中，经灭菌、封口等程序即得炎琥宁溶液型注射剂。但是，采用此种方法制备的炎琥宁溶液型注射剂最大的缺陷主要是将炎琥宁溶解于大量水中，而灌装后需使用100～120℃的流动蒸汽进行30分钟左右的灭菌，由于炎琥宁稳定性较差，尤其是在较高温度下与大量介质水存在情况下，产品非常容易降解、变色，即使加入各种稳定剂或氧化剂也无法阻止产品在水中降解。不仅如此，此类产品在存储期内，大量介质水的存在和溶液的偏碱性，也会出现炎琥宁降解的问题。此外，炎琥宁溶液型注射剂体积大，存放要求相对较高，直接增加了的运输成本。

因此，为避免出现上述溶液型注射剂的问题，从注射剂的安全性、有效性及质量稳定性考虑，当前阶段普遍采用冻干技术来制备炎琥宁粉针注射剂。

炎琥宁冻干粉针注射剂的制备方法普遍是将炎琥宁原料药溶解于大量注射用水或生理盐水中，加碱调节至规定的pH值，加入甘露醇、锰盐、L-半胱氨酸盐酸盐等辅料，经无菌过滤、分装后，采用冻干制备技术进行干燥，压塞、扎盖即得到炎琥宁冻干粉针剂。然而，即使采用冻干技术制备的炎琥宁粉针注射剂，在质量稳定性等方面仍然存在不少不足，主要表现在：

(1)由于冻干制备技术的限制，在制备粉针剂时需要保持溶液很稀，因此制备炎琥宁粉针剂仍然需使用大量的水，以确保冻干制备及分装剂量的需要。这样不但容易导致产品在溶解时发生降解，而且在干燥时也容易导致炎琥宁降解、变色，进而导致产品的纯度与含量下降。此外，由于产品是从单一介质-水中析出，产品干燥很难彻底，含水量较大使得产品在储存时极易变质。

(2)炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中，往往会加入了诸如甘露醇，抗氧剂(锰盐，L-半胱氨酸盐酸盐)，pH稳定剂(枸橼酸钠或磷酸盐缓冲液)等辅料，以缓解各种因素对炎琥宁的影响，从而增强炎琥宁的稳定性。然而过多种类或过量的辅料加入，增加了处方的复杂性和不确定性，加大了临床上使用此类制剂的风险。同时，由于多种因素影响，炎琥宁同一批产品或批与批之间的产品的pH值、含量均一性很难达到稳定，造成临床用药的个体差异性出现。

此外，炎琥宁冻干粉针剂在制备过程中能耗高、周期长、效率低，导致成本较高，不利于炎琥宁冻干粉针剂产业化的发展。

综上所述，提供一种稳定性较高的炎琥宁产品及其制备方法，对相关疾病的临床治疗具有十分重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种炎琥宁无菌粉及其制备方法，使得该炎琥宁无菌粉稳定性较高。

为实现以上发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种炎琥宁无菌粉的制备方法，包括：

在D级无菌条件下，将炎琥宁原料药在10～40℃溶解于醇水混合液或酮水混合液中，并加入活性炭搅拌，然后在氮气保护下压滤脱炭、无菌过滤，接着在A级无菌条件下，在-10～20℃向所得滤液滴加有机溶剂进行结晶，所得晶体经洗涤、干燥后即得；

其中，所述醇水混合液或酮水混合液中的醇或酮的体积百分数为20～80％，优选为40～60％；所述炎琥宁原料药与醇水混合液或酮水混合液的质量体积比为1g∶3～10mL，优选为1g∶5～8mL；所述炎琥宁原料药与活性炭的质量比为1∶0.02～0.05，优选为1∶0.03；所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；所述溶解的温度优选为30℃。

由于炎琥宁原料药都是非无菌的，所以不能直接分装成注射剂，而注射剂对无菌的要求较高，现有技术缺少直接对固体灭菌的方法，即使采用紫外灭菌把炎琥宁原料药(固体)直接分装后进行灭菌也达不到注射剂无菌要求。此外，灭菌条件通常比较苛刻，对炎琥宁原料药的质量不利。故现在多是利用冻干技术制成粉针剂，但是由于在制备冻干粉针剂过程中存在大量的水和添加剂，造成炎琥宁冻干粉针剂的稳定性较差。