[发明专利]侧链功能化修饰的生物可降解型两亲性聚酯

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料科学领域，具体涉及一类生物相容、生物可降解性的含聚磷酸酯两亲性嵌段共聚物和无规共聚物的制备方法和功能化修饰。 

背景技术

随着医学和材料科学的的发展，生物可降解高分子材料越来越受到人们的关注。目前研究和应用较多的生物可降解高分子材料包括胶原、明胶、甲壳素、淀粉等天然生物降解材料和聚原酸酯、聚碳酸酯、聚磷酸酯、脂肪族聚酯等合成生物可降解高分子 [Prog. Polym. Sci., 2007, 32, 762-798.]。与天然可降解材料相比，生物可降解高分子材料具有制备灵活、结构多样、降解性能和机械性能等均可以较为方便得到控制而尤其受到关注。生物可降解高分子材料一般由可以发生水解或者被微生物和酶降解的结构单元构成，其降解产物可以随着生物体新陈代谢而被排出体外。因此，它们在药物、基因载体和组织工程等领域得到广泛的应用。脂肪族聚酯如聚己内酯（PCL）、聚丙交酯（PLA）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）和聚碳酸酯如聚三亚甲基环碳酸酯（PTMC）等是最常用的合成生物可降解高分子。然而，传统的生物可降解聚合物也有一些自身的不足，例如：过强的疏水性、结构比较单一、缺乏可修饰的官能团或反应位点等；另一方面，生物医学技术的发展需要多功能性的、具有生物活性的合成生物材料 [Nat. Mater., 2009, 8, 457-470.]。因此，对已有的合成生物可降解材料进行改性、赋予其多种功能性是一项非常有意义的研究。近年来，已有一些文献报道合成含丙烯酰氧基、烯丙基、或者炔基/叠氮基功能基团的生物可降解聚合物，并通过聚合后修饰的方法可以很容易地进一步对这些功能性基团进行各种修饰 [Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 48-58.]。 

然而，许多有关生物可降解聚合物修饰的研究主要集中在疏水性聚酯，如聚己内酯、聚碳酸酯等，而对于可生物降解的两亲性聚酯进行修饰的研究相对较少。两亲性聚合物是指在同一高分子链中同时含有亲水和亲油两种化学性质不同链段的聚合物。由于存在两种不同化学结构的链段，其溶液性质往往有不同于一般共聚物的表现，两亲性聚合物在选择性介质中可以组装成各种形态，如胶束、囊泡等。尤其在生物医学领域，由于两亲性共聚物在水相中组装成内核疏水、外壳亲水的聚合纳米粒子，这些纳米粒子的高效药物给药系统引起科学工作者的广泛兴趣。其中，将生物可降解高分子引入两亲性聚合物结构中并用于构建给药系统的研究具有潜在的应用价值，因为生物可降解材料的使用可以避免药物释放后载体材料在人体器官组织内积聚，产生毒副作用。此外，在这些共聚物的亲水性链段中可引入羟基、羧基、氨基等基团，进一步与其它有机化合物反应并赋予其新的功能。然而，尽管目前常使用的亲水性链段都具备良好的生物相容性，如聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸羟丙酯（PHPMA）等，但它们的生物降解性能一般都比较差；此外，能够对它们进行的功能化修饰的方法也比较单一、并且步骤较为繁琐。因此，寻求一种既兼备良好的生物相容性和生物可降解性能、又能简便易行进行功能化修饰的高分子材料来解决上述问题，显得尤为重要，并且具有重要的理论意义和潜在的应用价值。 

聚磷酸酯 (Polyphosphoester)是一类由磷酸酯键连接主链结构单元的生物可降解高分子材料，其结构类似于天然含磷大分子，具有较强的生物相容性、细胞亲和性和细胞膜的通透能力，在生物医学领域中愈来愈受到关注 [Macromol. Biosci., 2009, 9, 1154-1164.]。而且由于聚磷酸酯主链上含有五价的磷原子，侧链更容易被功能化，可以很方便地修饰上各种功能基团。公开号为CN 101633730的中国发明专利申请公开了一种聚磷酸酯和聚乳酸的三嵌段共聚物的制备方法，并将其制成纳米颗粒用做药物载体。公开号为CN 101205302的中国发明专利申请公开了一种聚磷酸酯和聚己内酯的三嵌段共聚物，以及由该嵌段共聚物制得的纳米颗粒。公开号为CN 101585919的中国发明专利申请公开了一种具有生物相容性的超支化聚磷酸酯及其制备方法。 

但是，这些报道都是制备得到含有某一特定官能团的聚磷酸酯共聚物。据我们所知，至今还未有文献或专利报道这类可以方便地进行功能基团调控、完全可以生物降解的两亲性共聚物模型。 

发明内容

本发明的发明目的是提供一种生物可降解型的两亲性聚酯的合成方法以及对亲水性聚磷酸酯侧基进行功能化修饰的方法。