[发明专利]一种注射用更昔洛韦组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种注射用更昔洛韦组合物及其制备方法，通过该方法制备的注射用更昔洛韦组合物用于治疗免疫缺损患有巨细胞性视网膜炎及骨髓或器官移植受体预防CMV感染。

背景技术

更昔洛韦化学名称为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤。

其结构式为：

分子式：C₉H₁₃N₅O₄

分子量：255.23

巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)为疱疹病毒β属的双螺旋DNA病毒，可引起多种不同的感染综合征：在新生儿可引起CMV综合征；在正常健康人可引起单核细胞增多征；在免疫缺损病人，如未成熟新生儿、器官移植受者或艾滋病(AIDS)病人，CMV可引起严重的疾病综合征。可侵犯所有组织和器官，并随感染者的年龄和免疫功能状态而发病，或者呈长期潜伏状态，潜伏感染在机体免疫力低下时激活，导致CMV疾病，其病情重，发展快，预后差。

免疫功能正常健康成人，血中CMV的IgG抗体阳性率在发达国家达40％以上，在某些经济发展落后的地区可达80％以上，但很少致病，在免疫功能低下或其它异常情况下才出现发热、白细胞减少、间质性肺炎、胃肠炎、肝炎、视网膜炎、多发性神经根炎等。

器官移植受者由于免疫抑制治疗，是CMV感染的高危人群，有50％以上的实质性器官移植受者发生CMV感染，肾移植术后30-90％的患者发生CMV感染，无论是感染原因还是死亡原因，CMV感染均居首位。

在肝移植患者中，其感染率高达30％-65％，其中18％-40％致病或出现临床症状。CMV是AIDS病人继发感染的重要病原体，发生CMV感染甚为普遍。可引起肺炎、肠炎、肠出血、脑膜脑炎和视网膜炎等，其视网膜炎的发生率约有37％发生巨细胞病毒性视网膜炎(CMVR)，未经治疗的CMVR，90％以上AIDS病人导致完性不可逆性失明。

目前，CMV感染已成为最常见的医院内感染之一，尤其是发生于接爱肝脏、骨髓移植或用免疫抑制剂治疗的病人。

CMV感染可延长病人住院时间，增加痛苦和住院费用，并可使病死率升高，是医药界关注的一大问题。

CMV感染的防治，CMV对阿糖腺苷(adenine，arabinoside)、阿糖胞苷(Arabinosyl Cutosine)、阿昔洛韦(acyclovir，无环鸟苷)和氟去氧尿苷(fluodeoxyuridine)的敏感性都很低，而且这些药物的副作用较大，故不宜用作病原治疗。

更昔洛韦(Ganciclovir)，简称GCV。为无环鸟苷类似物，对单纯疱疹病毒，特别是CMV具有强大的抑制作用。静脉给药用于治疗免疫缺损患有巨细胞性视网膜炎及骨髓或器官移植受体预防CMV感染，具有很好的疗效。本药对免疫受抑制的CMV病人的治疗，有效率高达80％，复发率约为20-30％，是目前首选的抗CMV治疗药物。

将更昔洛韦制备成注射用更昔洛韦组合物冻干粉针可以显著增加成品的稳定性，同时也更便于运输。

但在制备注射用更昔洛韦组合物的过程中，由于更昔洛韦配制药液固含量较高且在冻干过程中呈玻璃态，很难在减少熔融和缩短冷冻干燥的周期间取得平衡，并且随着板层温度的升高，必然出现骨架及冻干微结构塌陷，这些都限制了注射用更昔洛韦组合物产品质量和生产效率的提高，最为关键的是，由于骨架及冻干微结构塌陷，还直接影响到了注射用更昔洛韦组合物复溶性能，导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用更昔洛韦组合物，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差。迫切需要一种既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用更昔洛韦组合物骨架及冻干微结构塌陷，保障其复溶性能的技术方案。

CN200710062606.8公开了一种治疗尖锐湿疣和生殖器疱疹的外用药，由鸦胆子油和洛韦类抗病毒药(阿昔洛韦、更昔洛韦等)按一定的比例混合，与药学上可接受的任选的基质按特定的工艺制备成搽剂、软膏剂等外用剂型，没有解决上述技术缺陷。

CN200780044300.8公开了一种在水中配制后口服施用的缬更昔洛韦盐酸盐新的固体药物剂型，用于治疗或控制病毒，诸如单纯疱疹病毒或巨细胞病毒，没有解决上述技术缺陷。